[发明专利]用于治疗C‑MET相关性癌症的方法和组合物

说明书

优先权主张

本申请主张2014年9月2号提申的美国专利申请案第62/044,415号的优先权，其整体内容是以参照方式并入本申请。本申请所公开的部分资料已于2015年1月21号在线发表于PLoS ONE，标题为“Preclinical Trials for Prevention of Tumor Progression of Hepatocellular Carcinoma by LZ-8 Targeting c-Met Dependent and Independent Pathways”。

技术领域

本发明涉及真菌免疫调节蛋白（FIP）在治疗癌症，特别是c-Met-相关性癌症，更特别是肝细胞癌的用途；涉及FIP在抑制肿瘤生长、癌症，特别是c-Met-相关性癌症，更特别是肝细胞癌的迁移、转移或复发的用途。本发明也涉及用于阻断c-Met信号传导的方法和组合物。

背景技术

肝细胞癌（HCC）是世界上危害最严重的癌症之一，尤其在东南亚。HCC的预后不良与复发是由肿瘤转移所造成。近来，肿瘤微环境被强调在激发肿瘤转移中的重要性。肿瘤微环境包含原发肿瘤本身，其可能与基质性及炎性细胞交互作用，导致分泌大量转移性生长因子，包括肝细胞生长因子（HGF），进而激发原发肿瘤的转移性表型变化。

本领域已知c-Met的活化可通过自泌的方式发生在HCCs，证据是高水平的细胞质内HGF。而且，HCCs的高HGF血清水平与c-Met表现失调和早期复发密切相关，高-Met表现的HCCs患者在治疗性切除手术后通常具有较短的5年存活率。此外，一组带有c-Met-引发的转录标志的HCCs（27%），以高比率的血管侵袭为其特征。另一方面，活体外研究也显示，HGF对于包括EMT、迁移与侵袭在内的HCC转移性变化具有影响力。因此，HGF-c-Met信号传导被认为是预防HCC恶化的最有希望治疗标靶。

HGF结合至c-Met会引发c-Met的胞质区域的自磷酸化作用，接着召集上游调节因子，例如Gab、Grb2与PI3K，从而活化下游的信号传导，包括受胞外信号调节的蛋白激酶（ERK）、c-Jun激酶（JNK）和蛋白激酶B（AKT）。在过去十年中，已设计众多用于阻断c-Met信号级联的小型分子。到目前为止，包括JNJ-38877605、GEN-203与ARQ197等至少17个抑制剂已进入临床评估（Zhu K et al., Expert Opin Ther Pat 2014, 24:217-230）。

c-Met抑制剂的毒性已在众多研究中被证实。在一个动物实验中，GEN-203会导致明显的肝脏和骨髓毒性。在临床试验中，观察到用ARQ 197治疗HCC会导致包括贫血与嗜中性白血球低下症（neutropenia）的严重不良事件。这些副作用可归因于c-Met广泛表现在许多器官的上皮细胞及其关键性生物功能，例如对于组织损伤的防御反应。

尽管面临上述潜在挑战，在改善c-Met治疗方式上仍有极大潜力。首先，可针对具有活跃的c-Met信号传导的HCC进行大规模筛选，以募集参加试验的适宜患者。其次，慎选确保安全性的更有效c-Met抑制剂。第三，可建立由患者衍生出来的HCC株，以测试HCC拮抗剂的效率。

数种源自例如赤芝（Ganoderma lucidium）、草菇（Volvariella volvacea）、金针菇（Flammulina velutipes）等可食性菌类的蛋白质，具有相似的氨基酸序列和免疫调节功能。这些蛋白质被命名为真菌免疫调节蛋白（FIPs，Ko J. L., Eur. J. Biochem. 1995; 228:244-249）。