[发明专利]皮肤增白肽剂

说明书

发明领域

本发明涉及美容和医学领域，特别是皮肤病学领域。它提供了新的肽，其减少黑素细胞中黑色素的合成，因此可用作增白剂。

发明背景

色素沉着是由在皮肤、毛发和虹膜的色素上皮中最显著的黑色素的合成和分布引起的。因此，皮肤、毛发和眼睛的颜色主要取决于存在的色素的类型及其浓度。

黑色素是通过加成或缩合由酪氨酸形成的单体(真黑素)或酪氨酸和半胱氨酸(褐黑素)而在黑素体(即黑素细胞中包含的专门化的细胞内细胞器)中产生的大分子。合成黑色素或黑色素生成的机制特别复杂，并涉及各种酶，主要是酪氨酸酶和酪氨酸相关蛋白(酪氨酸酶相关蛋白-1或Tyrp-1)。

根据形态学标准，黑素体成熟可以分为四个阶段。阶段I对应于由膜界定的具有可变量的腔内膜的隔室。阶段II是具有特征性蛋白质样条纹的椭圆形结构。从阶段III，通过沿着条纹的电子致密沉积物检出黑色素。阶段IV是内部条纹不再可见的电子致密结构，对应于准备转移到角质形成细胞的成熟黑素体(Van Den Bossche等人，2006，Traffic，7,769-778; Raposo和Marks，Nat Rev Mol Cell Biol.Oct 2007; 8(10)：786-797)。

在生物发生过程中，通过转移在前黑素体中黑色素合成的关键酶获得阶段III和IV的黑素体(Raposo等人，2001，J.Cell Biol.152,809-824)。这种转移特别需要称为AP-1至AP-3的三种衔接蛋白(AP)复合物的参与，所述复合物是具有在运输小泡中募集酶的作用的异源四聚体。

虽然皮肤中的黑色素代表对UV辐射的适当保护，但是较深或过度着色的皮肤，例如色素沉着过度(例如黄褐斑或黑斑病)、雀斑(freckles，ephelides)、老年斑(着色斑)、太阳斑或脂溢性角化病，可导致严重的美容问题。这些色素斑可能由黑素细胞功能障碍诱导，或可能是由于事故，例如由于光敏化或损伤后瘢痕形成。太阳非常频繁地起重要作用，并且可以实现预防，特别是通过具有高光保护因素的常规防晒。

为了除去讨厌的色素斑，可使用各种可能性，例如激光、磨皮或其它电外科手术方法和包含脱色或增白物质的漂白霜剂。后一种选择具有的优点是，其显著更便宜并且对于患者更舒适。

增白分子作用于皮肤黑素细胞并干扰黑素生成的一个或多个阶段。已知的脱色物质特别是有氢醌及其衍生物、抗坏血酸及其衍生物、胎盘提取物、曲酸、烟酰胺、维生素C、噜忻喏(rucinol)、熊果苷、植物提取物(例如来自桑树(Morus alba)或余甘子(Phyllanthus emblica))、亚氨基酚类(WO 99/22707)、肉碱和醌的组合(DE 19806947)、氨基酚酰胺衍生物(FR 2772607)或苯并噻唑衍生物(WO 99/24035)。然而，这些物质存在各种缺点，例如低效率、制剂不稳定性、短保存期限、非特异性作用或毒性、刺激性或变应原性性质。

在过去几年中，出现了使用反义寡核苷酸或肽抑制剂以使皮肤增白的新方法。例如，设想了用调节酪氨酸酶表达的反义寡核苷酸(FR2804960)、抑制AP-2或AP-3复合物与酪氨酸酶之间相互作用的肽(WO 2009/010356)或直接抑制酪氨酸酶的肽(WO 2009/003034)来治疗色素沉着过度。

已知名为KIF13A的驱动蛋白能够与AP-1的亚基相互作用(Nakagawa等，Cell，2000，第103卷，569-581)，并且本发明人以前表明，可以利用抑制与驱动蛋白KIF13A相互作用的AP-1衔接子复合物的亚基表达的核酸来有效降低黑色素的合成(WO 2009/141541)。该核酸不仅能够破坏内体的黑素生成酶向前黑素体的转运，因此阻断这些细胞器的成熟，而且能够降低黑素生成酶的表达。因此，其构成有效的脱色剂。然而，当使用核酸作为皮肤病剂或美容剂时，稳定性、配制和施用途径仍然棘手。

因此，仍然需要新型皮肤增白剂，其能够破坏前黑素体中黑素生成酶的转运，因此具有高效力，而且具有良好的制剂性质。

发明简述

本发明的目的是提供新的皮肤增白肽剂，其是无毒的并且通过抑制AP-1衔接子复合物的亚基与驱动蛋白KIF13A之间的相互作用而对黑素生成具有特异性作用。