[发明专利]制备用于制备四氢喹啉衍生物的合成中间体的方法

说明书

本发明涉及一种用于制备合成中间体的方法，所述合成中间体可用于制备四氢喹啉衍生物，所述衍生物具有对胆固醇酯转运蛋白(CETP)的抑制活性、显示出增加HDL胆固醇水平而降低LDL胆固醇水平的作用并且可用于治疗和/或预防诸如动脉硬化性疾病、高脂血症、血脂异常等疾病。

发明技术领域

本发明涉及一种用于制备合成中间体的方法，所述合成中间体可用于制备四氢喹啉衍生物，所述衍生物具有对胆固醇酯转运蛋白(CETP)的抑制活性、显示出增加HDL胆固醇水平而降低LDL胆固醇水平的作用并且可用于治疗和/或预防诸如动脉硬化性疾病、高脂血症、血脂异常等疾病。

发明背景

前瞻性流行病学研究已经显示了低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)水平与心血管疾病(CVD)风险之间的强烈关联性[1]。以他汀类疗法降低这些导致动脉粥样硬化的LDL-C水平的后续应用已使得CVD相关发病率和死亡率显著下降：每1mmol/L的LDL-C降低使得CVD事件估计减少22％以及全因死亡率(all-cause mortality)下降10％[2]。尽管有这些令人印象深刻的益处，但剩余的疾病负担依然很大，该负担对个体患者以及对全球保健成本来说都有着重大的影响[3]。需要新型的疗法来进一步降低患者的该剩余CVD风险。

降低LDL-C以及提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平的一种新方法是抑制胆固醇酯转运蛋白(CETP)。CETP是主要由肝脏和脂肪组织分泌的血浆蛋白。CETP调节胆固醇酯以甘油三酯作交换从HDL向含载脂蛋白B(Apo B)的颗粒(主要是LDL和极低密度脂蛋白VLDL)的转运，从而降低HDL中的胆固醇含量，而有利于(V)LDL中的胆固醇含量。因此，已猜测CETP抑制将使得胆固醇酯保持在HDL-C中，并降低导致动脉粥样硬化的Apo B部分的胆固醇含量。

尽管有证据支持CETP抑制在降低心血管发病率中的潜力，但CETP抑制剂的临床开发却未见明朗。进入III期临床试验的第一个化合物是托彻普(torcetrapib)，虽然托彻普显示出疗效，但是其随后却因安全方面的顾虑(包括未预见到的与阿托伐他汀(atorvastatin)联用时较之阿托伐他汀单独使用而言心血管事件和死亡的增加)中止了开发[4]。

进入了IIb期临床试验的另一CETP抑制剂达塞曲匹(dalcetrapib)显示为弱抑制剂，其使HDL-C增加30-40％，对LDL-C浓度的影响极低，但似乎未表现出托彻普的脱靶效应(off-target effect)[11-13]。近来，对达塞曲匹的开发也因在使用该化合物开展的III期研究中没有效果而已终止。

还有两种CETP抑制剂安塞曲匹(anacetrapib)和依塞曲匹(evacetrapib)目前正处于III期临床试验中。然而，使用这些CETP抑制剂的缺点在于：由于为了获得CETP抑制必须使用相对高的剂量，因此可能会发生更多且更强烈的副作用。这可能对患者的身体健康以及对患者顺从性均有负面影响。

本发明人通过提供强效且耐受良好的CETP抑制剂及其药物组合物而成功地克服了上述缺点。该CETP抑制剂为称为化合物A的四氢喹啉衍生物并具有以下结构式：

临床研究已显示化合物A(或其盐)是一种强效CETP抑制剂。与其他已知的CETP抑制剂相比，仅需要相对低剂量的化合物A即可达到几乎完全的CETP抑制。一般来讲，已证实，每日重复一次低至2.5mg剂量的化合物A已足以达到几乎完全的CETP抑制。与其他CETP抑制剂必须用到的剂量相比，这些剂量相当低。此外，临床研究还已显示化合物A耐受良好并且不会导致严重的副作用。

对于诸如化合物A的四氢喹啉衍生物的制备，已用到根据式I的中间体