[发明专利]用于确定结直肠癌状态的试剂和方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于确定受试者的结直肠癌状态的试剂和方法。

背景技术

在UK，每年超过40,000名患者被诊断患有结直肠癌。在结直肠癌的管理中，结肠镜检(colonscopy)是重要的诊断和治疗方法。黄金标准是用于筛查一般人群以及用于监测处于发展癌症的高风险的患者的白光内窥镜检查。在筛选结肠镜检查和乙状结肠镜检查中，已经表明早期检测结直肠病变降低了结直肠癌死亡率。然而，表面型和凹陷型肿瘤(flat and depressed neoplasm)的检测呈现出特别的挑战。有助于检测和表征异型增生性病变(dysplasitic lesion)的最新进展包括色谱内镜检查、窄带成像(NBI)、自体荧光(AFI)和共焦内显微镜检查。

开发辅助工具以特异性鉴别癌变前的结直肠异型增生和癌症，并帮助区分良性增生性息肉(HP)与显著病变，如无蒂锯齿状息肉(sessile serrated polyp)(SSP)和传统锯齿状腺瘤(traditional serrated adenoma)(TSA)，具有减少假阴性的发生率的潜力，并且是高度期望的。

此外，在肛门内镜显微手术(TEMS)和内镜粘膜切除术(EMR)过程中的关键问题是确定切除边缘位置，即肿瘤或异型增生组织终止和正常组织开始的位置。使用常规白光可视化，通常难以辨别边缘位置，特别是对于平面型或地毯样病变。因此，可以将异型增生或癌性组织与正常组织区分开的工具将允许完全切除异常组织，并且将是高度期望的。

发明内容

因此，本发明的目的是提供一种辅助工具，以允许确定受试者或样品的结直肠癌状态，并且还提供更精确地限定受试者或样品(具有异常的致瘤性或异型增生的组织)中的切除边缘的方法。本发明可以用于确定受试者是否患有结直肠癌或结直肠异型增生，和/或确定特定受试者的适当的治疗和/或预后。本发明还可以用于监测癌症或异型增生进展或者结直肠癌或异型增生治疗的有效性。

根据第一方面，本发明提供了确定受试者的结直肠癌状态的方法，包括向结肠或直肠表面施加能够区分a)成熟的糖基化形式的MUC2和b)不完全或异常的糖基化形式的MUC2的试剂(药剂)，并确定试剂结合至结肠或直肠表面的程度。

在另一方面，本发明提供了能够区分a)成熟的糖基化形式的MUC2和b)不完全或异常的糖基化形式的MUC2的试剂，其用于确定受试者的结直肠癌状态。特别地，该试剂可用于治疗、诊断、预后或监测结直肠癌或异型增生的进展。

在又一方面，本发明提供能够区分a)成熟的糖基化形式的MUC2和b)不完全或异常的糖基化形式的MUC2的试剂在制备用于确定受试者的结直肠癌状态的药物中的用途。该用途可以是用于治疗、诊断、预后或监测结直肠癌或异型增生的进展。

优选地，试剂仅结合或主要结合成熟的糖基化形式的MUC2，或者仅结合或主要结合不完全或异常的糖基化形式的MUC2。

优选地，当确定试剂结合结肠或直肠区域的表面的程度时，鉴定试剂结合或不结合或者更优选结合至的区域。

短语“结直肠癌状态”包括结直肠癌的任何表现，包括结直肠异型增生。例如，结直肠癌状态包括结直肠癌或结直肠异型增生的存在或不存在；结直肠癌或结直肠异型增生的进展；受试者对结直肠癌或结直肠异型增生的治疗的有效性或反应；和/或患有结直肠癌或结直肠异型增生的受试者的预后。

可以使用本发明的方法用于，例如用于以下中的任何一种或多种：诊断结直肠癌或结直肠异型增生；对患有结直肠癌或结直肠异型增生的受试者的预后提供建议；诊断SSP和/或TSA；诊断HP；区分SSP/TSA和HP；监测疾病进展；监测受试者对特定治疗的有效性或反应；和/或帮助治疗结直肠癌或结直肠异型增生。

可以将该试剂离体(ex vivo)施加于结直肠组织的切除或活检样品。可替代地，可以将该试剂体内施加于受试者的结肠和/或直肠表面，例如，可以将试剂局部施加至受试者的结肠和/或直肠的表面上。可以将试剂喷雾到受试者的结肠和/或直肠的表面上。可以使用内窥镜或结肠镜施加该试剂，或者可以通过灌肠剂(enema)的方式施用。可替代地，可以以胶囊或小袋的形式口服给予试剂，并且在结肠镜检查或肠道手术前作为肠道制剂的一部分释放。

试剂可以是蛋白质、肽、小分子或抗体。试剂优选具有区分在结肠和/或直肠表面(表现出成熟的糖基化的MUC2)的上皮表面上发现的粘液和其它复合糖蛋白，与在上皮表面(其中MUC2的糖基化不完全或异常)上发现的粘液和其它复合糖蛋白的能力。