[发明专利]用于对EZH2抑制剂的应答的生物标志物

说明书

本发明公开的主题涉及一种或多种生物标志物用于评估EZH2抑制剂在受试者中产生抗癌作用的可能性的用途。其至少部分基于以下发现：BAP1的缺失导致EZH2表达和活性的上调。在具体的非限制性实施方式中，所述方法包括从受试者获得癌症样品，并测定样品中BAP1生物标志物的表达水平，其中如果与参考对照水平相比BAP1生物标志物不存在或以更低水平表达，则施用治疗有效量的EZH2抑制剂以产生抗癌作用。

相关申请的交叉引用

本申请要求2014年6月19日提交的系列号为62/014,594的美国临时专利申请的优先权，其全部内容引入本文以供参考。

授予信息

本发明是在由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的资助号为F31CA180642-01的政府资助下做出的。政府对本发明享有一定的权利。

1.技术领域

本发明涉及可用于评估EZH2抑制剂在受试者中产生抗癌作用的可能性的生物标志物。因此，这些生物标志物可用于治疗癌症患者的方法中。

2.背景技术

BRCA1相关蛋白-1(BAP1)是参与从蛋白质中除去泛素的泛素羧基末端水解酶。BAP1通过乳腺癌1型易感蛋白(BRCA1)的RING指结构域结合BRCA1，并且可以充当肿瘤抑制子。BAP1参与转录的调节、细胞周期和生长的调节、对DNA损伤和染色质动力学的应答。基因组测序研究表明BAP1的种系突变可以与肿瘤易感综合征(TPDS)相关联，这涉及增加的癌症风险，包括恶性间皮瘤、葡萄膜黑色素瘤和皮肤黑色素瘤。进一步的研究已经确定种系BAP1突变与其他癌症包括肺腺癌和肾细胞癌相关。一些BAP1突变的患者的预后相当差，没有确认的有效治疗，同时许多恶性间皮瘤的患者将死于他们的疾病。肾细胞癌患者的BAP1突变预测预后不良，葡萄膜黑色素瘤患者的BAP1突变预测更高的风险组和转移。

zeste同系物2增强子(EZH2)是Polyeomb-组(PcG)家族的成员，该家族成员通过组蛋白蛋白质的甲基化来参与调节基因的转录状态。已经开发了特异性靶向EZH2的药物，并且这种药物在具有多种肿瘤的患者中的效果已经成为研究的活跃领域。目前EZH2抑制剂正在具有活化EZH2的突变的淋巴瘤患者中临床测试。因此，本领域需要治疗BAP1突变的患者，并需要生物标志物，其将用于确定何时应当使用EZH2抑制剂来治疗癌症。

3.发明内容

本发明涉及一种或多种生物标志物用于评价EZH2抑制剂在受试者中产生抗癌作用的可能性的用途。其至少部分基于以下发现：BAP1活性的丧失导致EZH2表达和活性的上调。

因此，在非限制性实施方式中，本发明提供用于测定患者的样品中一种或多种生物标志物例如BAP1生物标志物的存在的检测方法和试剂盒，以及在选择癌症患者的治疗方案中和在治疗癌症患者的方法中使用这种测定的方法。

本发明提供一种用于测定EZH2抑制剂是否可能在癌症中产生抗癌作用的方法。在非限制性实施方式中，该方法包括测定癌症的一个或多个细胞中BAP1生物标志物的表达，其中如果BAP1生物标志物与参考对照水平相比在癌症中不存在或以更低水平表达，则施用治疗有效量的EZH2抑制剂以产生抗癌作用。在某些非限制性实施方式中，可以通过免疫荧光、蛋白质印迹(Western Blot)、原位杂交或聚合酶链式反应来测定BAP1生物标志物的表达。在某些实施方式中，该方法可以进一步包括测定样品中EZH2、SUZ12和/或L3MBTL2的表达水平。