[发明专利]结合至PD-1的免疫试剂

说明书

本公开涉及对于程序性细胞死亡1(PD‑1)具有特异性的结合剂，并且涉及使用其治疗、预防和/或减轻传染病(例如，人免疫缺陷病毒(HIV))、癌症和/或自身免疫的方法。

相关申请

本申请要求2014年8月5日提交的美国系列号62/033,177、2014年9月22日提交的美国系列号62/053,366和2014年12月17日提交的美国系列号62/093,368的优先权，其每一篇以它们的整体通过引用并入本公开。

技术领域

本公开涉及对于程序性细胞死亡1(PD-1)(例如，人PD-1)具有特异性的结合剂和使用其治疗和/或预防感染(例如，被人免疫缺陷病毒(HIV)感染)、癌症和/或自身免疫(autoimmunity)的方法。

背景技术

随着我们进入HIV流行的第四个十年，对于HIV发病机理的理解和开发出有效和安全的抗病毒药物已经取得了显著的进展。已经注册了超过30种抗病毒药物并且组合抗逆转录病毒疗法(ART)对于发病率和死亡率的影响已经是卓越的。但是，尽管以对ART的最佳坚持在患者中实现了HIV复制的长期抑制，但是HIV不可避免地在中断疗法之后出现反弹。此外，成功的疗法不诱导或使得恢复/发展病毒特异性免疫应答，该应答能够在没有ART的情况下控制HIV复制。因此，大部分HIV感染受试者需要终生ART，以控制HIV复制和相关的疾病。

在血液中已经鉴定了潜在地被HIV感染的一群长期存活的中心记忆CD4T-细胞为HIV细胞库的重要组分和作为HIV持久性的主要原因。在存在以ART的充分HIV抑制的情况下该潜伏细胞库的寿命评估为约70年。但是，最近的研究已经表明存在于淋巴结中的两群CD4T-细胞用作HIV感染、复制和产生的主要CD4T-细胞区域。这两个CD4T-细胞群的特点在于表达PD-1和CXCR5并且包括PD-1+CXCR5+，即滤泡辅助性T细胞(T follicular helpercells)(Tfh)和PD-1+CXCR5-CD4T-细胞群。

已经提出了负责建立和维持HIV潜伏的细胞库的许多机制。一种机制是在可补充HIV细胞库的ART下持续的最小病毒复制。所以，ART不能诱导充分抑制HIV复制并且在ART下的“自然”HIV-1特异性免疫应答也不能完全抑制和消除持续进行的残留病毒复制。ART和HIV特异性免疫应答的失败提供了研究可选的干预以同样靶向持续的HIV细胞库的基本原理。

过去已经研究了许多免疫学干预并且目前正被进一步开发，目标是实现HIV功能治愈，其中病毒复制被抑制，而不用持续的抗病毒疗法(9)。治疗性疫苗策略已经成为研究的主要的干预策略，但是结果已经显示出在实验动物模型和患者中的适度效力，除了基于CMV的载体HIV疫苗(在NHP模型中50％的效力；10)。最近的研究已经对于使用抗包膜广泛中和抗体(anti-envelope broad neutralizing antibodies)(bNabs)作为HIV感染中治疗剂的可能性产生了有趣的结果(11,12)。此外，拮抗物PD-1Abs已经显示在HIV感染患者中恢复T-细胞功能并且已经提出了使用这些Abs作为治疗性策略，以加强HIV特异性T-细胞应答效力的可能性(13,14)。

非常确定的是浸润肿瘤特异性CD8T-细胞就增生和介导细胞毒素活性的能力而言，它们是功能失调的。大部分浸润肿瘤特异性CD8T-细胞处在所谓的衰竭功能状态。负责浸润肿瘤特异性CD8T-细胞衰竭的主要机制是许多调节受体和尤其PD-1调节受体增加的表达。PD-1/PDL-1/2(PD-1配体)的阻断与CD8T-细胞从衰竭的恢复相关的观察已经提供了用于开发靶向衰竭的CD8T-细胞表达的PD-1分子的干预策略的基本原理。最近的研究使用具有拮抗物活性的PD-1抗体已经在患有晚期癌症相关疾病的患者中显示出了非常有希望的结果。研究已经显示在患有晚期黑素瘤、非小细胞肺癌和肾癌的患者中大量比例的应答，范围从18至40％。在这些研究中，抗PD-1抗体已经被单独使用或结合抗CTL-A4抗体使用。在这些初始研究之后，目前的研究在患有包括血液学肿瘤的各种肿瘤的患者中进行。