[发明专利]非晶碳酸钙的非水液体和半固体制剂

说明书

本发明提供稳定的非晶碳酸钙(ACC)制剂，所述制剂包含非晶碳酸钙和一非水液体载体，其中非晶碳酸钙分散在所述非水液体载体中。本发明进一步提供包含非晶碳酸钙的化妆品组合物和药物组合物。

发明领域

本发明涉及含有非晶碳酸钙(ACC)的非水液体或半固体组合物，及该组合物用于治疗的方法。

发明背景

钙是公认对人体最重要的矿物质之一。维持骨质密度需要它，对神经递质的胞吐作用也是必要；它是肌肉细胞收缩机制的一部分，它也取代钠成为心脏中的去极化矿物质，也参与了许多其他生理功能的发挥。碳酸钙–是钙的无机相–是一项获得许可的食品添加剂，也是在营养补充品市场上商业化使用最主要的化合物形式。碳酸钙有六种常见的多晶型，其中三种为无水结晶(即方解石、霰石、和球霰石)；两种为水合结晶(即晶质一水方解石和六水碳钙石)；第六种则为水合非晶性，也就是非晶碳酸钙(ACC)。这些结晶相中最为热力学稳定的是方解石，最不稳定的则是非晶碳酸钙。非晶碳酸钙是一种渐进多晶型物，是遵从奥斯特瓦尔德分步法则(Ostwald’s step rule)从过饱和溶液中沉淀而来。若没有以任何元素或化合物加以稳定，非晶碳酸钙会在数秒内迅速结晶，完全成为其他五种较稳定的多晶型物之一。溶解性研究显示，碳酸钙多晶型物之间差异性极大：结晶相一般溶解力较差，但非晶多晶型物的溶解力则比方解石高大约120倍。

目前已有记载数种合成和稳定非晶碳酸钙的技术，包括运用磷酸氨基酸，使得非晶氨基酸能在环境条件下维持稳定达到4个月以上(Meiron et al.,J.Bone Min.Res.,2011,Vol.26(2),第364–372页)。自然界中，少数生物能利用非晶碳酸钙，主要是甲壳类动物和其他无脊椎动物，牠们发展出在临时性矿物质沉积处稳定非晶碳酸钙的能力。这些生物为了使钙的定期动员、吸收和蓄积而需要特别有效率的矿物质来源。某些甲壳类动物，如淡水小龙虾，有大量的非晶碳酸钙储存在一个特别的临时储藏内脏中，叫做胃石。

有数种为人所知的稳定非晶碳酸钙(sACC)使用方法，包括用作食品补充品和/或药品的口服制剂。此外，稳定非晶碳酸钙的制剂通常以干料的形式提供。

例如国际专利申请第WO 2005/115414号披露，研磨成细粉末的胃石器官和药物和保健营养品的钙组合物一样有用。又例如国际专利申请第WO 2009/053967号是特别针对含有通过磷酸化肽或氨基酸而稳定的合成非晶碳酸钙的药物和保健营养品。又例如国际专利申请第WO 2014/024191号涵盖了一个制备稳定非晶碳酸钙的方法，所述稳定的非晶碳酸钙可以以悬浮体或粉末得到。所述方法包括逐步合并可溶性钙盐、可溶性碳酸盐、第一稳定剂和第二稳定剂，以及水混溶性有机溶剂。

对于非晶碳酸钙的非水液体或半固体制剂有着未被满足的需求，所述制剂当中该非晶碳酸钙个在经过长期时间后仍维持稳定，可以用来，例如，作为局部治疗药。

发明内容

本发明涉及一含有非晶碳酸钙的液体和半固体制剂，该制剂中本质上是无水的。本发明证明非晶碳酸钙可提供为在一生物相容性的非水介质中一稳定的分散体，并有效地防止、治疗或改善多种人类不幸情况。令人惊讶地发现，分散的非晶碳酸钙粒子在制剂中，在持续很久的时间下仍稳定地维持着非晶的形式，即使所述粒子没有被包封在保护性的固体基质中。依据本发明的原则，所述分散的载体因而可被用来取代大家都知道的非晶碳酸钙稳定剂，或除大家都知道的非晶碳酸钙稳定剂之外，也可以额外添加所述分散的载体。此外，本发明的液体和半固体制剂是同质性的，即该非晶碳酸钙粒子是均匀地分散在整个分散体介质中。

本发明所提供的制剂可以非常方便地以局部的途径给药(例如作为膏剂、液剂、霜剂、凝胶、糊剂、栓剂)，或以滴剂给药(如鼻滴剂、眼滴剂或口滴剂)。依据本发明的原则，所述非晶碳酸钙制剂也能以口服路径给药，例如被包装在胶囊中以用于口服给药。发明人证明了依据本发明的原则，液体和半固体制剂可以安全地用于哺乳类主体上，包括在皮肤和/或粘膜上的局部给药。发明人还进一步证明，这些非水的局部制剂在治疗因细胞介导免疫而造成的炎症上是有效的。