[发明专利]作为抗结核剂的化合物

说明书

本发明涉及式(1)的新化合物：本发明还公开了式(1)的化合物连同其他药学上可接受的赋形剂以及所述化合物作为抗结核病药剂的用途，

技术领域

本发明涉及用作抗结核剂(抗结核病药剂，anti-tubercular agent)的新化合物。更具体地，本发明涉及取代的衍生物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物以及这些化合物在治疗结核病中的用途。

背景技术

结核病(肺结核，tuberculosis)每年导致近两百万人的死亡。近些年已经见证了针对结核病(TB)药物研究和开发的努力重新出现。对抗结核治疗年表(大事记，chronology)的分析表明了对结核病研究恢复的兴趣。自二十世纪六七十年代以来，即使随着耐药性菌株的发展，存在对所述药物的抗性，同一代的抗生素或它们的衍生物也被用于抗结核分枝杆菌；该耐药性菌株为诸如对至少异烟肼(INH)和利福平(RMP)(两种最强有力的一线治疗抗TB药物)具有抗性的多药物耐性TB(MDR-TB)，对异烟肼和利福平具有抗性的广谱耐药性TB(XDR-TB)，加上任何氟喹诺酮和三种可注射的二线药物(诸如阿米卡星、卡那霉素或卷曲霉素)中的至少一种，以及对测试的所有一线和二线药物(诸如异烟肼、利福平、链霉素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺、对氨基水杨酸、环丝氨酸、氧氟沙星、阿米卡星、环丙沙星、卷曲霉素、卡那霉素)具有抗性的完全耐药性TB(TDR-TB)。

印度是世界上结核病负担最重的国家之一，其中MDR结核病每年占近五十万例，在过去10年中增长了大于6％。

据说结核分枝杆菌(M.tuberculosis)通过其基因组的诱导或自发的突变而产生对药物的抗性。还假设在某些药物的情况下，细菌的细胞壁不允许足够的通透性，从而导致不足的/少量的药物进入细菌。这样的量不足以杀死细菌，但是少量的存在会诱导该细菌变得对其产生抗性。还假设结核分枝杆菌通过未知的机制修饰其酶而获得抗性。通过口服途径给药的传统抗结核药物通过抑制霉菌酸(分枝菌酸，mycolic acid)的合成和/或通过抑制分枝杆菌阿拉伯糖基转移酶(分枝杆菌细胞壁的基本组分(主要成分))起作用。很少的全身性抗结核药物也通过穿过脂质双层并结合到核糖体亚基中的一个而起作用，从而抑制蛋白质合成。基于这些药物的作用机制，这些药物具有诱发突变的高概率和/或具有渗透性的问题，从而增加耐药菌株的机会。

诸如GPR109A的G蛋白偶联受体在结核病中也起到重要作用。GPR109A 受体位于细胞表面并抑制腺苷酸环化酶，随之抑制PKA信号转导，造成甘油三酯转化减少，这进一步造成脂质体在细胞内的积累。细胞内脂质体浓度的增加有利于结核分枝杆菌的生长并防止呼吸爆发(respiratory burst)。GPR109A 抑制剂通过为结核病形成不利的环境而防止脂质体的形成，并从而诱导呼吸爆发。被结核分枝杆菌感染的宿主巨噬细胞获得泡沫表现型，其特征在于通过调节中性脂质的脂解(脂解作用，lipolysis)而由病原体诱导的脂质体的细胞内积累。这种调节异常通过调节cAMP依赖性信号通路来影响脂解。

目前抗结核的治疗具有更大的副作用风险并持续18-24个月，但是结核分枝杆菌内的靶过程或酶遭受产生显示耐药性的更新变体的风险。由于结核分枝杆菌通过调节一系列宿主细胞过程而在人类巨噬细胞内存活，因此，已经为其存活而被结核分枝杆菌指定(共同选择)的宿主内的药理性靶点应该是用于治疗的突破性方法。另外，这种方法应该不受对感染菌株是否是药物敏感的还是耐药的影响，并且阻止抗性的发展。

发明目的

本发明的一个目的是提供可用作抗结核剂的化合物。

发明内容

本发明提供了以下式1的新化合物、以及其盐、水合物和立体异构体：

其中，X选自O、NH或N(烷基)；