[发明专利]用作NAMPT抑制剂的4，5‑二氢异噁唑衍生物

说明书

本申请要求2014年7月23日提交的印度完整申请3604/CHE/2014的权益，其内容特此通过引用并入本文。

发明领域

本发明涉及用于治疗烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)相关癌症和炎性疾病的化合物，尤其是调节NAMPT功能的化合物。本发明还提供了包含本发明化合物的可药用组合物和使用所述组合物治疗与NAMPT调节有关的疾病和/或病症的方法。

发明背景

NAD⁺(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)是在很多基本生理过程中发挥关键作用的辅酶(Ziegler，M.Eur.J.Biochem.267，1550-1564，2000)。NAD⁺对于几种信号通路过程是必不可少的，包括DNA修复中的聚ADP核糖基化、免疫反应和G蛋白偶联信号传导中的单ADP核糖基化、sirtuins蛋白引起的脱酰作用(Garten，A.等，Trends in Endocrinology and Metabolism，20，130-138，2008)。

NAMPT(也被称为前B细胞集落增强因子(PBEF)和内脂素)是促进烟酰胺磷酸核糖基化的酶，也是回收NAD⁺的两条通路之一中的限速酶。

越来越多的证据表明，NAMPT抑制剂有成为抗癌剂的潜力。与正常细胞相比，癌细胞具有较高的基础NAD⁺转化率，也表现出较高的能量需求。此外，结肠直肠癌中发现了增加的NAMP T表达(Van Beijnum，J.R.等，Int.J.Cancer 101，118-127，2002)，并且血管生成也涉及NAMPT(Kim，S.R.等，Biochem.Biophys.Res.Commun.357，150-156，2007)。经证明，NAM PT的小分子抑制剂可造成细胞内NAD⁺水平降低，最终导致肿瘤细胞死亡(Hansen，C M等，An ticancer Res.20，4211-4220，2000)，并抑制异种移植模型中的肿瘤生长(Olesen，U.H.等，Mol Cancer Ther.9，1609-1617，2010)。

NAMPT与SIRT1在人体前列腺癌细胞中存在显著的过度表达。NAMPT表达的增加发生在前列腺瘤形成的早期。NAMPT的抑制可有效阻止培养液中的细胞生长、软琼脂集落形成、细胞侵袭和小鼠的异种移植前列腺癌细胞生长(Wang，B.等，Oncogene，30(8)，907-921，2011)。此外，NAMPT也是EGFR基因突变的NSCLC治疗过程中的重要治疗对象(Okumura，Shunsuke等，Journal of Thoracic Oncology，7(1)，49-56，2012)。据报告，通过调节前列腺癌(PCa)细胞中的sirtuin蛋白活性，NAMPT在控制脂肪重新合成的过程中发挥了独特的作用(Bowlby，Sarah C.等，PLoS One，7(6)，e40195，2012)。