[发明专利]使用抗PD‑1抗体和另一种抗癌剂的组合治疗肺癌

说明书

在本申请中，通过作者姓名和日期，或通过专利号或专利公开号，在括号中引用各种出版物。这些出版物的完全引用可以在紧接权利要求之前的说明书结尾处找到。这些出版物的公开内容通过引用整体并入本申请，以便更全面地描述在本文描述和要求保护的本发明的日期时本领域技术人员已知的现有技术状态。然而，本文对参考文献的引用不应被解释为承认这样的参考文献是本发明的现有技术。

技术领域

本发明涉及治疗受试者肺癌的方法，包括给予受试者一种抗癌剂(其为抗程序性死亡-1(PD-1)抗体)和另一种抗癌剂(例如抗-细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)抗体、靶向酪氨酸激酶抑制剂、抗VEGF抗体或基于铂的双重化学治疗剂)的组合。

背景技术

人类癌症具有许多遗传和表观遗传改变，产生可被免疫系统识别的新抗原(Sjoblom等人，2006)。适应性免疫系统，包括T和B淋巴细胞，具有强大的抗癌潜力，具有广泛的能力和精细的特异性，以响应各种肿瘤抗原。此外，免疫系统表现出相当大的可塑性和记忆成分。成功利用适应性免疫系统的所有这些属性将使免疫治疗在所有癌症治疗模式中是独特的。

直到最近，癌症免疫治疗已经将主要努力集中在通过激活的效应细胞的过继转移，针对相关抗原的免疫或提供非特异性免疫刺激剂如细胞因子来增强抗肿瘤免疫反应的方法上。然而，在过去十年中，开发特异性免疫检查点途径抑制剂的密集努力已经开始提供用于治疗癌症的新的免疫治疗方法，包括开发结合并抑制CTLA的抗体(Ab)ipilimumab(YERVOY®)用于治疗晚期黑色素瘤患者(Hodi等人，2010)和开发Ab例如nivolumab和pembrolizumab(以前的lambrolizumab; USAN Council Statement，2013)，其特异性结合程序性死亡-1(PD-1)受体和阻断抑制性PD-1/PD-1配体途径(Topalian等，2012a，b; Topalian等，2014; Hamid等，2013; Hamid和Carvajal，2013; McDermott和Atkins，2013)。

PD-1是由活化的T和B细胞表达的关键免疫检查点受体并介导免疫抑制。PD-1是CD28受体家族的成员，其包括CD28，CTLA-4，ICOS，PD-1和BTLA。已经鉴定了PD-1的两种细胞表面糖蛋白配体，程序性死亡配体-1(PD-L1)和程序性死亡配体-2(PD-L2)，它们在抗原呈递细胞以及许多人类癌症上表达，并且已显示在结合PD-1时下调T细胞活化和细胞因子分泌。PD-1/PD-L1相互作用的抑制在临床前模型中介导有效的抗肿瘤活性(美国专利号8,008,449和7,943,743)，并且PD-1/PD-L1相互作用的Ab抑制剂用于治疗癌症的用途已经进入临床试验(Brahmer等人，2010; Topalian等人，2012a; Topalian等人，2014; Hamid等人，2013; Brahmer等人，2012; Flies等人，2011; Pardoll, 2012; Hamid和Carvajal, 2013)。

Nivolumab(以前称为5C4，BMS-936558，MDX-1106或ONO-4538)是完全人IgG4(S228P)PD-1免疫检查点抑制剂Ab，其选择性地阻止与PD-1配体(PD-L1和PD- L2)相互作用，从而阻断抗肿瘤T细胞功能的下调(美国专利号8,008,449; Wang等，2014)。Nivolumab在多种晚期实体瘤中显示出活性，包括肾细胞癌(肾腺癌或肾上腺样瘤)、黑素瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)(Topalian等，2012a; Topalian等，2014; Drake等，2013; WO 2013/173223)。

Ipilimumab(YERVOY®)是完全人IgG1单克隆抗体，其阻断CTLA-4与其B7配体的结合，从而刺激晚期黑素瘤患者中的T细胞活化和改善总存活(OS)(Hodi等人，2010)。在1期临床试验中使用nivolumab和ipilimumab的并行治疗在相当大比例的晚期黑素瘤患者中产生快速和深的肿瘤消退，并且比单独的Ab显著更有效(Wolchok等人，2013; WO2013/173223)。然而，迄今未知免疫调节性Ab的这种组合是否在其它肿瘤类型中同样有效。