[发明专利]骨形态发生蛋白的治疗用途

说明书

本发明涉及选自骨形态发生蛋白10(BMP10)或缺乏成骨活性的骨形态发生蛋白9(BMP9)变体的多肽，用于血管疾病或呼吸道疾病的治疗。本发明还涉及新的BMP9变体和包含所述多肽的药物组合物。

技术领域

本发明涉及选自骨形态发生蛋白10(BMP10)或缺乏成骨活性的骨形态发生蛋白9(BMP9)变体的多肽，用于治疗血管疾病或呼吸道疾病。本发明还涉及新的BMP9变体和包含所述多肽的药物组合物。

背景技术

血管疾病是大中型肌性动脉的病理状态，并且由内皮细胞功能障碍引发。由于诸如病原体、氧化的LDL颗粒和其他炎症刺激因子，内皮细胞变得活化。这导致内皮细胞特性的改变：内皮细胞开始分泌细胞因子和趋化因子，并在其表面上表达粘附分子。这又导致白血细胞(单核细胞和淋巴细胞)的募集，白血细胞可以渗透血管壁。用由内皮细胞产生的细胞因子以及募集的白血细胞刺激平滑肌细胞层导致平滑肌细胞增殖并向血管腔迁移。该过程导致血管壁增厚，形成由增殖的平滑肌细胞、巨噬细胞和各种类型淋巴细胞组成的斑块。该斑块引起血流阻塞，导致到达靶器官的氧和营养物的量的减少。在最后阶段，所述斑块也可破裂，导致凝块形成，并因此导致中风。

呼吸道疾病是包括影响在高等生物体中使得能够进行气体交换的器官和组织的病理状况的医学术语，并且包括上呼吸道、气管、支气管、细支气管、肺泡、胸膜和胸膜腔、以及呼吸神经和肌肉的状况。呼吸道疾病的范围从轻度和自限性(如普通感冒)到危及生命的实体(如细菌性肺炎、肺栓塞和肺癌)。

肺动脉高压(PAH)是一种罕见的血管疾病，目前还无药可医。遗传性和特发性肺动脉高压(PAH)的特征在于前毛细血管肺动脉的狭窄和闭塞，继发于平滑肌细胞、成纤维细胞和内皮细胞的增殖和凋亡抵抗(Morrell等人，(2009)J Am Coll Cardiol 54，S20-31)。所导致的肺血管阻力的增加导致肺动脉压力的严重升高，导致右心室肥大以及最终由右心力衰竭引起的死亡(Gaine和Rubin(1998)Lancet 352,719-725)。

在2000年，在编码骨形态发生蛋白II型受体(BMPR-II)的基因中对杂合种系突变的鉴定(Lane等人，Nat Genet 26，81-84(2000)；Deng等(2000)Am J Hum Genet 67，737-744)为可遗传PAH的病理生物学提供了重要的见解。随后的研究还在15-40％的特发性PAH病例中鉴定了BMPR-II突变(Thomson等人(2000)J Med Genet 37，741-745)，以及BMPR-II的表达降低作为在人(Atkinson等人(2002)Circulation 105，1672-1678)和动物模型(Long等(人2009)Circulation 119，566-576)中非遗传性PAH的特征。