[发明专利]抗凝血及脱凝血质的方法、组成物和装置

说明书

发明领域及背景技术

本发明涉及医药及医学研究领域，并且尤其涉及用于降低血液凝结的方法、组成物及装置，例如用于降低血液凝结速度的抗凝血剂和适用于辅助凝结血溶解过程的脱凝血质剂。

在动物王国中，血液在动物各部分之间输送诸如营养物、氧气、代谢废物、细胞和信号化学物质的材料。当动物受伤时，发生止血过程，在该过程中血液凝结作为伤口愈合第一步骤用以减少动物损失的血量。在止血期间，血液凝固以形成血凝块。凝血涉及两个级联：当血液和暴露的负电荷表面之间进行接触时，引发内在级联(其在正常生理环境中具有比外部级联更小的体内显着性)。外源途径则是在血管损伤时引发的，导致暴露组织因子TF(也称为因子III)，是结合磷脂的内皮下细胞表面糖蛋白。这两条途径收敛于因子X激活为Xa。因子Xa在因子VII至VIIa的进一步活化中具有作用。活性因子Xa水解并将凝血酶原激活为凝血酶。凝血酶然后可以激活因子XI、VIII和V以促进级联。最后，所述凝血酶的作用是将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，并将XIII因子激活为XIIIa。因子XIIIa(也叫做转谷氨酰胺酶)与纤维蛋白聚合物交联而凝固所述凝块。

凝块一旦形成，通常最后才经受溶解。从血管内皮细胞释放组织纤溶酶原激活物(tPA)会导致开始溶解纤维蛋白凝块。低水平的循环tPA通过与各种抑制剂的相互作用而保持非活动性，其中纤溶酶原激活抑制剂-1和-2(PAI-1和PAI-2)是最显着的。通过摄取肝细胞，可从从循环中去除tPA。凝块溶解酶、纤溶酶原、结合纤维蛋白凝块以作为无活性酶原。一旦tPA与纤溶酶原相互作用，其水解蛋白质以释放催化活性纤溶酶。然后纤溶酶可以水解所述凝块的交联纤维蛋白聚合物，并导致凝块溶解(分解)或“脱凝”。通过在血浆汇中与诸如α2-抗纤溶酶的纤维蛋白溶酶抑制剂相互作用，控制过度活性的纤溶酶。

并不总是期望血液凝结。在血栓形成中，血凝块在体内形成并且可以作为游离血栓释放到循环中，最终阻塞通向脑或心脏的动脉(栓塞)，具有严重的后果。

虽然在各种适应症中需要预防凝块形成或抗凝血活性以及已经形成的凝块的溶解(溶解血栓活性)，但在给药时，包括纤溶酶原激活剂、链激酶或尿激酶的大多数溶栓剂或抗凝血剂治疗组合物均会增加全身性出血并发症的风险，例如GI和颅内出血。

一种避免全身性抗凝治疗并发症的方法是将纤溶酶或纤溶酶组成物直接给药于血栓或其附近(例如，请见美国专利公开20030175264，Jesmok et al)。还提出了用于破坏和去除凝块的纯机械方法(例如，请见美国专利公开20060253145，Lucas和美国专利No.5,928,218)，以及，以及使用超声能量(声波离子溶解)，添加或不添加额外的有溶栓组成物(例如，请见美国专利20130331738，Borrelli和美国专利20110288449，Schenkengel)。

发明内容

本发明涉及医药剂医学研究领域，并且尤其涉及用于降低血液凝结的方法、组成物及装置，例如用于降低血液凝结速度的抗凝血剂和适用于辅助凝结血溶解过程的脱凝血质剂。

根据本发明一些实施例的一方面，提供一种用于影响血液凝结的方法，包括用一有效量的碳酸钙与血液接触，进而影响血液的凝结。

根据本发明一些实施例的一方面，提供一种微粒碳酸钙在制备一用于影响血液凝结的药剂中的应用。

根据本发明的一些实施例，所述碳酸钙包括结晶碳酸钙。

根据本发明的一些实施例，所述碳酸钙包括霰石。

根据本发明的一些实施例，所述碳酸钙包括脱细胞的珊瑚外骨骼。

根据本发明的一些实施例，以维持所述珊瑚外骨骼多孔结构的尺寸提供所述珊瑚外骨骼。

根据本发明的一些实施例，所述血液为哺乳类动物血液。

根据本发明的一些实施例，所述血液为人类血液。

根据本发明的一些实施例，所述血液的至少一部分是未凝结的，并且，与所述碳酸钙的接触抑制了未凝结血液的凝结。

根据本发明的一些实施例，所述血液中的至少一部分是凝结血，并且，与所述碳酸钙的接触至少部分溶解所述凝结血。

根据本发明的一些实施例，所述碳酸钙与所述血液的接触在体内生效。

根据本发明的一些实施例，所述接触在缺血组织上是有效的，或者在有缺血风险的组织区域上是有效的。

根据本发明的一些实施例，所述碳酸钙与所述血液的接触受到将所述碳酸钙施加于一创伤上的影响。