[发明专利]用于免疫受损宿主的疫苗

说明书

本发明提供衍生自普遍存在的蛋白质的肽和编码所述肽的核酸。本发明延伸至这些肽和核酸例如作为用于疫苗的抗原本身和在产生预防、改善或治疗由脓毒症诱发细菌引起的感染的治疗药中使用的抗体的各种用途。本发明特别有益于例如新生儿、婴儿、儿童、育龄女性、妊娠女性、胎儿、年老者和糖尿病人等免疫受损宿主。

发明领域

本发明涉及由脓毒症诱发细菌引起的疾病、病症和病况，具体但非唯一地讲，涉及脓毒症和脓毒症相关病理的治疗和预防。本发明延伸至新的肽及其编码核酸和利用这些肽产生通过免疫或通过被动抗体转移用于预防脓毒症诱发细菌所致感染的疫苗。本发明特别有益于免疫受损宿主，例如新生儿、婴儿、儿童、育龄女性、妊娠女性、胎儿、年老者和糖尿病人。

发明背景

脓毒症是新生儿发病率和死亡率的主要病因。按照世界卫生组织(WHO)，每年大约100万例死亡由新生儿脓毒症引起[1-3]。另外，30-50%生存的新生儿受累于长期后遗症，例如认知减退、癫痫发作或耳聋[4]。

新生儿感染可发生在出生前(子宫内)、分娩期间或出生后。子宫内感染由来自母亲生殖道的共栖细菌上行至羊水而引起[1]。发生在分娩期间感染由吸入定居在母亲生殖道粘膜上的微生物引起。在两种情况下，高达87%的感染由B群链球菌(GBS；亦称为无乳链球菌(Streptococcus agalactiae/S. agalactiae))、大肠杆菌(Escherichia coli/E.coli)和克雷伯氏菌属菌种(Klebsiella spp.)引起[5-7]。虽然细菌的垂直传递也可以是发生在出生后感染的原因，但是这些感染的大多数由葡萄球菌属菌种(Staphylococcus spp.)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae/S. pneumoniae)或假单胞菌属菌种(Pseudomonas spp.)引起[2，3，7-12]。

子宫内感染也是早产的重要原因。实际上，50-80%在妊娠32周的早产由上行性细菌感染引起[9，13-17]。

用于新生儿脓毒症的可获得的现行治疗只基于给予抗生素。然而，虽然由于实施分娩期抗生素预防GBS感染显著下降，但是对所用抗生素的宿主抗性提高以及其在妊娠者中有疑问的使用，突出显示了对替代预防策略的需要。然而，用于新生儿脓毒症的免疫疗法迄今为止仍全然令人迷惑。

新生儿免疫系统的独特性基于不同的环境。重要的是，出生代表了从由母亲子宫提供的几乎无菌的环境进入“不友好的”富抗原和病原体的外部世界的剧变性通行，婴儿的免疫系统需要学习耐受这样的外部世界。在此意义上，婴儿生命头几个月的特征在于积极的免疫耐受状态以控制对新抗原的过度应答，这进而可增加感染的风险。另一方面，由于子宫内有限暴露于抗原和充分描述的新生儿适应性免疫的缺陷，因此新生儿必须依靠其先天免疫系统以防止感染。实际上，中性粒细胞减少(一种特征在于异常低的嗜中性粒细胞数目的粒细胞病症)与重度脓毒症强相关[13，18-23]。

虽然中性粒细胞减少通常用新生儿免疫系统不成熟来解释，但本发明人之前描述了对GBS感染的新生儿易感性与在细菌攻击后快速产生大量的白介素-10 (IL-10) (一种免疫抑制分子)的新生儿易患病体质有关[24]。他们的结果表明由IL-10产生而不是新生儿免疫系统不成熟引起的这种早期的免疫抑制，是在GBS感染中观察到的中性粒细胞减少的主要原因[24]。然而，他们鉴定出胞外甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)为造成这种早期IL-10产生的细菌因素[24，25]。他们在母体疫苗中使用重组GAPDH (rGAPDH)，并表明了这在保护后代免于致死GBS感染中非常有效[24]。他们已经证明这种保护还可通过GBS GAPDH的抗体中和或通过阻断IL-10与其受体结合而获得[24]。