[发明专利]阿尔茨海默病(AD)的治疗和预防

说明书

本发明涉及用于治疗和预防与β-淀粉样蛋白沉积相关的痴呆，优选阿尔茨海默病(AD)的手段和方法。

各种痴呆的特征在于淀粉样蛋白-β多肽(Aβ)的异常积累，导致β-淀粉样蛋白沉积。β-淀粉样变性病的最突出形式是AD。其他实例包括但不限于Lewy体痴呆和唐氏综合征中的痴呆。

AD是目前最普遍的神经退行性疾病，影响着全世界2800万人。它通常表现为与其他认知-、行为-和神经精神变化相关的特征性记忆功能障碍。AD的特征在于细胞内和细胞外淀粉样蛋白沉积物的异常积累–这与广泛的星状细胞增多和胶质细胞增生以及营养不良的神经元和神经元损失密切相关。这些淀粉样蛋白沉积物主要由衍生自淀粉样蛋白前体蛋白(APP；gi:112927)的Aβ-肽Aβ40和Aβ42组成，所述淀粉样蛋白前体蛋白表达于神经系统中的各种细胞类型。Aβ肽被认为直接参与AD的发病和进展。

除了淀粉样蛋白沉积物之外，神经原纤维缠结(NFT)体现出AD的第二个特征性神经病理学标志，其首先由Alois Alzheimer描述。这些损伤发生在海马体、扁桃体相关的皮层(amygdale association cortices)和一些皮层下核。NFT位于神经元的细胞质中且由高度磷酸化的tau蛋白组成。Tau是一种轴突微管结合蛋白，其在正常情况下促进微管组装和稳定。Tau的高度磷酸化导致微管缔合的损失和随后微管的分解，这又导致轴突运输的受损和随后的轴突和神经元变性。仍然不清楚Tau高度磷酸化和缠结形成是AD的原因还是结果。

除了淀粉样蛋白和Tau/高度磷酸化Tau的病理学，神经炎症可以被认为是导致AD中神经变性的病理生理变化的第三个组成支柱。AD中的神经炎症表型的特征在于在受影响的脑区域中的小神经胶质细胞和星形胶质细胞的强力且广泛的活化，导致促炎细胞因子、细胞粘附分子和趋化因子的内源性表达。这些变化被认为是由于针对涉及由淀粉样蛋白和Tau/高度磷酸化的Tau以及它们的传递质引起的持续毒性的事件的神经胶质反应所导致。

目前认为针对AD及相关障碍的一个潜在的治疗策略可基于免疫治疗以预防或减少神经毒性试剂(例如Aβ或Tau/高度磷酸化的Tau)的积累。

靶向Tau/高度磷酸化的Tau的各种主动和被动治疗策略导致在动物模型中Tau/高度磷酸化的Tau的沉积和相关的神经病理变化的减少，但是，目前还没有在人AD患者中的积极数据。相反地，最近有大量的临床实验的失败：来自“靶向淀粉样蛋白-β的两种单克隆抗体(bapineuzumab和solanezumab)的三期临床实验表明，在散发性疾病的痴呆阶段对淀粉样蛋白-β的免疫进攻的临床益处很小”的结果(Aisen等人，Nat.Rev.Drug Disc.12(2013)，324-325；Mullard，Nat.Rev.vDrug Disc.11(2012)，657-660)。还有其他关于假说驱动的候选疾病调节剂的研究，“例如抗炎药、分泌酶抑制剂和调节剂、激素疗法、他汀类药物和其他药物已经令人失望”，包括“两种最重要的γ-分泌酶抑制剂(semagacestat[..]和avagacestat)的临床失败”(Aisen等人，2013；Mullard，2012)。评论者已经将AD临床实验的这种差的临床结果称为“在阿尔茨海默病治疗实验中‘绝望的十年’的巅峰，自美金刚被批准以来没有任何实质性的成功”(Aisen等人，2013)。在这一发展过程中，US-FDA也修订了批准针对AD的新治疗的规则并推荐使用AD特异性生物标记，例如使用PET(正电子发射断层摄影)扫描的放射性生物标记(Kozauer等人，N.Engl.J.Med.368(2013)，1170-1171)。

WO 94/16327 A1公开了涉及“淀粉样蛋白离子通道”的治疗剂。但是，WO 94/16327 A1的这个淀粉样蛋白离子通道的概念没有被进一步实行并最终被合乎科学地挑战(Sokolov等人，J.Gen.Physiol.128(2006)，637-647；由Eliezer注释，J.Gen.Physiol.128(2006)，631-633)。