[发明专利]用于治疗或预防核纤层蛋白病、老化和癌症的NAT10调节剂

说明书

本发明涉及治疗或预防与核纤层蛋白A和/或核纤层蛋白C耗减或LMNA突变有关的病症的化合物，所述病症例如核纤层蛋白病、早衰症、正常老化和癌症(例如特征在于低水平的LMNA表达的癌症)。

发明领域

本发明涉及治疗或预防与核纤层蛋白A和/或核纤层蛋白C耗减或LMNA突变有关的病症的化合物，所述病症例如核纤层蛋白病(laminopathy)、早衰症、正常老化和癌症。

发明背景

由A和B型核纤层蛋白组成的核纤层保持核形态，并起牵系染色质的锚泊平台的作用(T. Dechat等(2008) Genes Dev. 22，832)。核纤层蛋白与多种染色质结合的蛋白质相互作用，并且还通过包括Nesprin和SUN蛋白在内的跨膜蛋白质与细胞骨架间接连接(M.Crisp等(2006) J. Cell Bio. 172, 41)。编码核纤层蛋白A和C的LMNA的突变引起称为核纤层蛋白病的多种人类疾病(H. J. Worman, G. Bonne (2007) Exp. Cell Res. 313,2121)。这些包括埃-德肌营养不良(Emery-Dreifuss muscular dystrophy，AD-EDMD) (G.Bonne等(1999) Nat. Genet. 21, 285)和严重的老化加速疾病Hutchinson Gilford早老综合征(HGPS) (A. De Sandre-Giovannoli等(2003) Science 300, 2055；M. Eriksson等(2003) Nature 423, 293)。在不同的人类癌症中还观察到A型核纤层蛋白失调，所述A型核纤层蛋白在人类癌症中异常表达或定位(J. L. Broers等(1993) Am. J. Pathol. 143,211；S. F. Moss等(1999) Gut 45, 723；R. S. Venables等(2001) Br. J. Cancer 84,512)。

核纤层蛋白A/C耗减或LMNA突变引起与总染色质组织丢失有关的扩大的畸形核(G. Galiova等(2008) Eur. J. Cell Biol. 87, 291)。然而，与核纤层蛋白病有关的一系列临床表型的确切分子原因有待确定。虽然这些病理的一些可能反映引起细胞脆性的核纤层蛋白结构破坏中的主要分子缺陷(“结构假设”)，但是许多似乎可能产生于对染色质结构、基因表达或其它核过程(例如复制、转录和DNA修复)的下游作用(K. L. Wilson等(2001) Cell 104, 647)。引人关注的是，最新研究表明改进核纤层蛋白病理性细胞的核结构也可改善染色质结构和其它细胞过程中的某些下游缺陷，因此改善某些疾病相关表型(C. Y. Chen等(2012) Cell 149, 565；J. I. Toth等(2005) PNAS 102, 12873；M.Columbaro等(2005) Cell Mol. Life Sci. 62, 2669)。

因此存在提供纠正核结构缺陷和改进核纤层蛋白病理性人细胞的细胞适合度，从而治疗核纤层蛋白病和早衰症的治疗的需要。

发明概述

按照本发明的第一个方面，提供下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，用于治疗或预防核纤层蛋白病、早衰症、正常老化或癌症：

其中：

W、Y和Z各自表示CH或W、Y和Z之一表示氮，而其它两个基团表示CH；