[发明专利]用于治疗ADHD的方法和达斯曲林(DASOTRALINE)组合物

说明书

相关申请案的交叉参考

本申请案要求2014年5月13日申请的美国临时申请案61/992,588的优先权。US 61/992,588的全部内容以引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明涉及使用[(1R,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺](达斯曲林)治疗注意缺陷多动障碍(ADHD)的剂型和治疗方案。

背景技术

注意缺陷多动障碍(ADHD)是影响儿童和青少年的常见病状并且一些人可以持续到成人期。尽管一些专家相信ADHD在8％到10％学龄儿童中发生，但国家心理卫生研究所(National Institute of Mental Health；NIMH)估计3％到5％儿童患有ADHD。大量证据表明约50％儿童可能不会发生ADHD。无论确切数字如何，ADHD都是儿童和成年人中的严重精神健康问题。

ADHD治疗最通常呈刺激剂形式，如哌醋甲酯(例如CONCERTMET AD和)、安非他明(amphetamine)和右旋苯丙胺(dextroamphetamine)以及其前药尽管用刺激剂治疗多动症可能看起来违反常理，但认为刺激剂可活化负责注意力和精神集中状态的大脑回路，由此减轻多动症。对于许多儿童，ADHD药物减轻多动症和冲动性并且改良其精神集中、工作和学习能力。药物还可以改良身体协调。然而，当前指定的所有刺激剂皆呈现较高滥用可能。所有前述药物皆由DEA通过其II期疗程状况的分配来控制，其意指药物“具有较高滥用可能……并且可引起严重的心理和生理依赖性”。

因此，具有可以口服剂型形式、按可有效治疗ADHD但不存在滥用可能倾向的剂量提供的药物将是有利的。

反4-(3,4-二氯苯基)-l,2,3,4-四氢-1-萘胺(其也称为“反式枸橼酸舍曲林”或TNS)和其CNS药理学已描述于美国专利案7,105,699中。

发明内容

现已发现反式4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺的(1R,4S)对映异构体，为方便起见，其在本文中称为“达斯曲林”，在极特定剂量和剂量疗程下，提供ADHD的有效治疗而不具有可辨别的滥用倾向。

在一个方面中，本发明涉及用于治疗ADHD同时最小化药物滥用风险的方法，其包含投与经诊断患有ADHD的患者达斯曲林的口服剂型，其中所述口服剂型在每天投与一次时提供达斯曲林的10ng/mL与18ng/mL之间的24小时时间平均血清浓度(在第3周测量)。

在另一个方面中，本发明涉及治疗ADHD同时最小化药物滥用风险的方法，其包含向经诊断患有ADHD的患者每天一次投与达斯曲林的口服剂型，其中口服剂型含有6mg到8mg达斯曲林。

在另一个方面中，本发明涉及用于治疗ADHD同时最小化药物滥用风险的方法，其包含向经诊断患有ADHD的患者投与达斯曲林的口服剂型，其中口服剂型在单次投药之后18小时提供达斯曲林的1ng/mL与4ng/mL之间的血清浓度。

附图说明

图1是基于ADHD RS-IV总评分，8mg达斯曲林对比安慰剂的从开始到第四周，作为时间函数的最小二乘平均值从基线的变化的图。

图2是基于CGI-S评分，8mg达斯曲林对比安慰剂的从开始到第四周，作为时间函数的最小二乘平均值从基线的变化的图。

图3是作为时间函数的达斯曲林的血清浓度(ng/mL)的图。

图4是作为时间函数的达斯曲林的血清浓度(ng/mL)的图。

图5是作为时间函数的达斯曲林的血清浓度(ng/mL)的图。

图6描绘在成瘾性对比时间的测量曲线上，两种剂量的安慰剂、哌醋甲酯和三种剂量达斯曲林的药物成瘾的6种并列比较。在这些曲线上，50％表示中性。

具体实施方式

达斯曲林[(1R,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺是具有DNRI药理学的新型化合物。达斯曲林充当人类DA输送体(DAT；多巴胺吸收IC503nM)和NE输送体(NET；去甲肾上腺素吸收IC50 4nM)的强效抑制剂，和人类血清素输送体的较弱抑制剂(SERT；血清素吸收IC50 15nM)。