[发明专利]用于癌症疫苗的包被的溶瘤腺病毒

说明书

发明领域

本发明涉及腺病毒载体及其用途，其中病毒衣壳已用多肽包被，所述多肽能够在个体中刺激肽特异性免疫应答。此外，本发明涉及通过腺病毒载体治疗疾病如癌症的方法，所述腺病毒载体已被能引起肽特异性免疫应答的多肽包被。本发明还涉及通过特异性肽包被腺病毒载体的方法以及鉴定适合于包被腺病毒载体衣壳的那些肽的方法。

发明背景

癌症是需要更有效治疗的致命疾病。溶瘤病毒是值得关注的，因为它们拥有比任何其它标准疗法更安全且更有效的潜能。然而，在癌症患者中，总的治疗效果是较小的。有很多关于修饰腺病毒载体以便找到最佳的治疗工具的研究。调节腺病毒功能的一个方面是修饰该病毒的表面。腺病毒表面的遗传修饰和非遗传修饰都是公知的。

例如，Stevenson M et al.(Cancer Gene Therapy(2007)14，335–345)致力于增强腺病毒载体向靶位点的递送。Stevenson et al.描述了一项研究，其中腺病毒载体经由转移性肿瘤细胞上选择性表达的整联蛋白而靶向感染细胞。为了该目的，层粘连蛋白来源的肽(-SIKVAV-)被并入到聚合物包被的病毒表面上。

WO2013/116778描述了用于癌症的免疫增强的腺病毒。通过将肿瘤抗原转基因以以下方式插入腺病毒的基因组来修饰腺病毒：所述肿瘤抗原在病毒复制周期中表达并直接呈递至MHC-I。对于个性化疗法，该方法非常缓慢、很费力，并且昂贵，因为对于每一种不同的肿瘤抗原都需要新病毒的生成(例如，对于想要被表达的每种肽都必须克隆一种新的病毒)。

实际上，存在对用于治疗学，尤其是个性化疗法的简单且改进的腺病毒工具以及方法的需求。本发明提供了用于在个体中指导免疫应答，同时利用腺病毒作为肽的递送系统但不涉及对该病毒的遗传操作的腺病毒应用。

本发明涉及溶瘤腺病毒作为平台以递送患者特异性的和疾病特异性的肽，并因此将抗衣壳免疫力转化为肽特异性免疫应答(例如，抗肿瘤免疫力)的用途。

发明概述

本发明提供了新的、有效的可定制化免疫病毒疗法(例如癌症免疫病毒疗法)平台。一个目的是提供具有修饰的病毒表面的腺病毒载体，其用途以及治疗疾病的方法，所述方法通过刺激肽特异性(即，抗肽)免疫应答以解决例如低效、缓慢、昂贵且费力的腺病毒疗法以及腺病毒疗法不适合个性化医疗等问题。本发明的目的通过独立权利要求所陈述的内容来表征的安排和方法来实现。本发明的优选实施方案在从属权利要求中公开。

通过本发明，现有技术的问题，例如溶瘤腺病毒缺乏特异性和免疫优势，能够得到解决。

腺病毒感染所生成的免疫应答主要靶向病毒而非肿瘤。此外，大多数病毒免疫力指向衣壳蛋白。本发明将克服这些问题。实际上，本发明基于这样的理念：包被有源自肿瘤蛋白的肽的病毒衣壳将病毒免疫力转移至肿瘤(图3)。嵌到溶瘤腺病毒衣壳上的主要组织相容性复合体I(MHC-I)限制性肽将衣壳免疫力转移至抗肿瘤免疫力。

简单而言，当肽和病毒作为单一物理连接的实体而施用时，危险信号(病毒)和肿瘤抗原(肽)二者都将进入同一抗原呈递细胞以最大化抗肿瘤效应。临床经验已表明，单独的肽疫苗接种仅导致不能控制肿瘤生长的暂时的、次优的免疫应答¹。相应地，尽管溶瘤病毒显示出作为单一疗法的潜力，但是它们所引发的免疫应答主要靶向病毒而非肿瘤。即便肽和病毒被注射入同一解剖学位置，由于它们没有被连接在单一的治疗实体中，它们不能进入同一细胞——对于实现适合的且最大的免疫激活至关重要的方面²。肽和腺病毒类病毒物理连接在单一的治疗实体中相对于现有的病毒和肽类癌症疫苗技术有明显改善。与现有技术的经工程化以表达一种肿瘤相关的抗原或肽的重组病毒相比，本发明使得相比之前以更快且更划算的方式实现个性化医疗成为可能。实际上，根据本发明，连接到病毒衣壳上的肽不是由腺病毒载体编码。