[发明专利]鼠尾草素组合物和其用途

说明书

本发明涉及鼠尾草素组合物和其用途。具体来说，本发明涉及投与鼠尾草素组合物来治疗与血管收缩、血管阻塞或血流和自调节破坏相关的疾病和病症。举例来说，鼠尾草素组合物可投与患有心跳骤停、蛛网膜下出血、中风、脑血管痉挛、脑低氧/缺血、脑动脉阻塞或任何涉及自调节减损的病况的个体。

技术领域

本发明涉及鼠尾草素(salvinorin)组合物和其用途。具体来说，本发明涉及投与鼠尾草素组合物来治疗与血管收缩、血管阻塞或血流和自调节破坏相关的疾病和病症。举例来说，鼠尾草素组合物可投与患有心跳骤停、蛛网膜下出血、中风、脑血管痉挛、脑低氧/缺血、脑动脉阻塞或任何涉及自调节减损的病况的个体。

背景技术

鼠尾草素A为墨西哥鼠尾草(Salvia divinorum)的活性组分，墨西哥鼠尾草是墨西哥本土的唇形(薄荷)科的多年生草本植物。出于宗教目的，墨西哥鼠尾草长久以来传统用于在精神治疗会话期间产生有远见的意识状态。已展示，鼠尾草素A为最高度有效的、天然产生的非肽，且为唯一的非含氮κ类鸦片受体(KOR)激动剂。

与鸦片的历史相似，墨西哥鼠尾草作为天然丰富的植物已被人类用于休闲目的长达数个世纪，且已提出，鼠尾草素A可为用于临床实践(即，用于治疗抑郁症或成瘾等)的可能的新类鸦片受体激动剂。迄今为止，由于其它类鸦片KOR激动剂的副作用，没有一者在临床上使用。这些副作用包括诱导显著烦躁不安、低选择性、呼吸抑制和未知的安全概况。尽管鼠尾草素A是KOR激动剂，但其不属于类鸦片，且在大多数国家中并非受控物质。所述化合物的许多内在特征(即，快速起效、作用时间短、易于跨过血脑屏障以及无呼吸抑制等)使得其成为有吸引力的可能药物，尤其对于神经疾病来说。

心跳骤停(CA)，尤其突然心跳骤停在美国是主要的死亡原因。每年，约有295,000例医院外CA，生存率为7％，和200,000例医院内CA，生存率为20％-30％。超过一半的CA幸存者之后遭受各种程度的永久性神经功能障碍，包括脑死亡。在人类个体和不同CA动物模型中的研究展现出这些神经病况是由对脑的缺血/再灌注(IR)损伤诱导的。在CA的数秒内，血流和氧气停止递送到脑，引起可导致脑组织低氧和坏死(低氧/缺血损伤)的级联代谢事件。当循环经由心肺复苏(CPR)恢复时，来自再灌注的继发性损伤可进一步加重在这段时间的脑损伤(再灌注损伤)。

目前，治疗性降低体温被视为神经损伤的唯一有效的CA后治疗。然而，这种治疗仅可适用于符合条件的患者群体，且在资源贫乏的机构中可能是很危险的，由此尤其引起死亡发生率增加、多重器官衰竭、肺高血压和出血。因此，对于用以改善生存率并减少来自CA的神经元损伤负荷的易于管理的药物存在明显的医学需求。

中风在全世界是主要的死亡原因。美国每年有约795,000人经历新的或复发的中风；在美国，每40秒就有人患上中风；每4分钟就有人死于中风。中风为严重长期失能的主要原因。所有中风中的87％当供应到脑的血液中断时缺血，缺血/再灌注(IR)器官损伤的一个典型实例。许多减少实验动物中此类神经元伤害的可能的神经保护剂在临床试验中已失败。由于中风的治疗窗狭窄，可能的神经保护剂能够以及时方式递送且在快速起始时间下无明显屏障。

美国每年有约30,000名患者发生蛛网膜下出血(SAH)。在高达70％的SAH患者中，脑血管痉挛经评估且为主要的发病率和死亡率来源。已提出且评估了大量治疗方法。尽管如此，没有单一的治疗模态被证实有效。

鼠尾草素A为非常疏水的分子且不可溶于水。鼠尾草素A为可溶的，已知可溶于有机溶剂(如乙醇、DMSO和丙酮)中。然而，这些溶剂不适用于常规临床使用，尤其不适用于静脉内(IV)递送。由于鼠尾草素A在临床上适用于神经病症，故需要鉴别可用于调配鼠尾草素A以用于临床递送的材料，优选地FDA批准的材料。

因此，需要探索鼠尾草素A作为治疗各种疾病和病症的临床药物的新用途和调配物。

发明内容