[发明专利]用于脓毒症的诊断

说明书

一种在确定性临床诊断之前诊断严重脓毒症的方法。在首次临床表现时抽血的患者中鉴定了与严重脓毒症和器官衰竭的进一步诊断密切相关的基因表达模式。所述方法包括鉴定两种或更多种多核苷酸的模式，由此这些多核苷酸改变的表达与预期脓毒症及实际脓毒症相关。还提供了基于该基因表达模式的特征来鉴定用于治疗脓毒症的试剂的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2014年3月14日提交的美国临时专利申请第61/953,458号的优先权。美国临时专利申请第61/953,458号的全部内容通过引用并入本文。

发明领域

本发明涉及诊断领域，且特别是，独特的DNA序列集，其组合使得能够进行脓毒症的早期诊断和严重脓毒症和/或器官衰竭的预测。

发明背景

脓毒症仍是全球主要感染相关的死亡原因，导致每年预计有8.5％的死亡(500万)[Angus D等.Critical Care Medicine 2001；29(7):1303-10；Kumar G,Kumar N,Taneja A等.Chest 2011；140:1223-31]。尽管现代医学有进步，包括新抗生素和疫苗，早期识别和最佳实践治疗以及高效设施齐全的重症监护病房[Angus D等]，约30％的高死亡率几十年来的变化仍很小[Daniels R.J Antimicrobial Chemotherapy 2011；66(增刊2):ii11-ii23]。

细菌内毒素(包括LPS)是炎症的强效诱导剂，并已被提出是脓毒症的引发剂，是早期危及生命的细胞因子风暴和脓毒性休克的原因[Opal SM.Contributions toNephrology 2010；167:14-24；Salomao R等.Shock 2012；38:227-42]。与此相反，LPS也可以产生被称为内毒素耐受的相反效果，其被定义为在第二次暴露于刺激期间细胞对LPS及其它细菌产物的响应能力严重降低[Otto GP等.Critical Care 2011；15:R183]。重要的是注意内毒素耐受性，也被称为细胞重新编程，因为它可以由其它微生物分子诱导，并非细胞的抗炎状态，而是细胞的重新编程，使得他们不再能够响应多种微生物标签(signature)，包括内毒素。

已提出内毒素耐受性可能与在晚期严重脓毒症期间已初步观察到的免疫抑制状态相关[Otto GP等.2011；Cavaillon J等.J Endotoxin Res 2005；11(5):311-20；Cavaillon J,Adib-Conquy M.Critical Care Medicine 2006；10:233]。然而，对该关系的表征仍然不够，部分是由于迄今使用的离体细胞因子测定的局限性。尽管有这些观察，临床规则是鉴定和治疗脓毒症，尤其是在初期阶段，作为过度的炎性响应。然而，脓毒症的独特免疫抑制状态的特征与该疾病的预后有着内在联系。的确，理解过度炎症与免疫抑制之间的相对平衡—尤其是在疾病的临床过程中的每个发展时机—是改善脓毒症结果的重要步骤。

美国专利第7,767,395号；美国专利申请公开第2011/0312521号；美国专利申请公开第2011/0076685号；国际专利申请公开第WO 2014/209238号和国际专利申请公开第WO2013/152047号中已提出用于诊断脓毒症的生物标志物。

提供这一背景信息是为了揭示申请人认为有可能与本发明相关的信息。而决不意味着或者不应理解为任何前述信息构成了与本发明抵触的现有技术。

发明概述

本发明一般涉及对早期严重脓毒症的诊断。在一个方面，本发明涉及一种用于在受试者中诊断脓毒症的方法，所述方法包括：测定获自受试者的生物样品中多种内毒素耐受性标签基因中每一种的表达水平，以提供样品基因标签，并比较样品基因标签与参考基因标签，其中所述参考基因标签表示所述多种基因中每一种的标准表达水平；其中所述样品基因标签与参考基因标签之间的差异指示受试者患脓毒症。