[发明专利]生产21‑甲氧基‑11‑β‑苯基‑19‑去甲‑孕甾‑4,9‑二烯‑3,20‑二酮衍生物的方法

说明书

发明领域

本发明涉及使用甲氧甲基锂试剂合成式(I)的21-甲氧基-孕甾 烷衍生物的新方法,

其中R的含义是二甲基氨基或乙酰基基团,

还涉及式(III)的中间体,其中R'的含义是2-甲基-1,3-二氧戊 烷-2-基基团。

发明背景

具有显著抗孕激素活性的21-烷氧基-孕甾烷化合物首次描述于 专利申请No.WO97041145和WO01074840中。醋酸特拉司酮 (Telapristone acetate)(CDB-4124)是该类型的化合物，其目前处于 临床开发的III期研究中。根据至今为止公开的结果，其特别有希望 用于治疗子宫纤维瘤(结缔组织的良性肿瘤)。

式(I)的21-甲氧基-孕甾烷衍生物的合成首次描述于专利申请 No.WO97041145(见图1)中。

式(I)(R＝二甲基氨基基团)的化合物的合成以如下方式进行：

首先，在17位引入侧链，然后通过格林尼亚(Grignard)反应， 得到的化合物在11位被取代。

用(溴甲基)二甲基氯甲硅烷甲硅烷基化市售可得的3,3-[1,2- 乙二基-双-(氧基)]-17α-羟基-雌-5(10),9(11)-二烯-17β-腈的17 位羟基。然后在-78℃，使用二异丙基氨基锂将17-甲硅烷氧基溴化合 物转化为21-溴化合物。21位甲氧基基团的引入以相当复杂、多步的 方法进行：经由21-乙酰氧基和21-羟基衍生物，使用6当量过量的三 甲基鎓四氟硼酸盐与质子海绵(SNAP反应)一起。一方面，该方法是昂 贵的，另一方面，除去质子海绵是困难的，在很多情况下需要在几个 步骤中纯化产品。

该方法进一步的缺点是，格林尼亚反应所需的环氧化物是在第七 步合成的。这是不经济的，因为根据NMR光谱，在环氧化物形成中形 成了四种环氧化物的同分异构体。

与上述相同的式(I)(R＝乙酰基)的化合物之一的合成描述于专 利申请No.WO01074840中。

部分不同的合成描述于专利申请No.WO01047945中。在该情况下， 也在17位形成侧链，然后通过格林尼亚反应在11位引入取代基。在 该方法中，环氧化物的合成也在反应序列的后期中进行。如前述专利 申请所描述的在21位进行甲氧基的引入。

工业方法描述于专利申请No.WO2009001148(图2)中。该方法与 前述方法的区别在于首先在11位引入取代基，然后在17位形成侧链。 该方法的优点是环氧化物的形成是在反应序列开始进行的，与前述方 法相比这带来更少的材料损失。在17位侧链形成期间，通过还原将腈 转化为甲醛。在格林尼亚反应中，将得到的甲醛甲氧基甲基化。然后 进行20位羟基的氧化以得到式(II)的化合物，其是酰化的。

与前述方法相比，甲氧基的引入在更少的步骤中进行，但是在格 林尼亚反应期间，使用汞化合物，其从环境保护的角度是不容易管理 的。

甲氧基甲基锂试剂的合成首次描述于1964年的出版物中 (Tetrahedron Letters(1964),24,1503-6)。锂与甲缩醛中的甲氧 基甲基氯在(-25)-(-30)℃反应。将这样得到的试剂的溶液与含有羰基 基团的化合物(酮、醛和羧酸酯)反应，这样合成含有甲氧基甲基基 团的醇。

类似的方法描述于1967(Liebigs Ann.Chem.704,120-125 (1967))中。根据该出版物，该试剂在类似的反应中使用。

在1996年，于出版物(Tetrahedron 52(5),1643-1650,(1996)) 中描述了一种原位合成乙氧基甲基锂方法，其中，在-90℃，在于四氢 呋喃中的4,4’-二-叔-丁基联苯基催化剂存在下，从氯甲基乙基醚和 锂，其与含有羰基基团的化合物或苄腈反应。

烷氧基甲基锂试剂至今没有在甾族化合物合成中使用。

发明概述