[发明专利]异丙基三唑并吡啶化合物

说明书

本发明涉及三唑并吡啶化合物或者它们的药学上可接受的盐，以及化合物在治疗中的用途。本发明的三唑并吡啶化合物是GPR-40的激活剂。

GPR-40也称为游离脂肪酸受体1(FFA1或者FFAR1)，据报道主要在啮齿动物胰腺β细胞、胰岛瘤细胞系和人体胰岛中以高水平表达。胰岛素分泌的葡萄糖调节是激活GPR-40的重要特征。实现GPR-40激活的化合物与刺激患有II型糖尿病(T2D)的患者中的胰岛素分泌相关。作为GPR-40激活剂的化合物期望在GPR-40介导的病况的治疗中使用。

WO2004/041266公开了GPR-40受体功能调节剂，其包括具有芳环和能够释放阳离子的基团的化合物。

本发明提供下式I的化合物，或者其药学上可接受的盐：

I

其中

R¹选自H、CH₃、CN、CH₂CN、C(CH₃)₂CN和F；

R²选自H、O(C₁-C₃烷基)R⁵、CH₂CN和CN；

R³选自H、OCH₃、CN、C(CH₃)₂CN和CH₂CN；

R⁴选自H和CH₃；并且

R⁵选自H、CN、C(CH₃)₂CN、OCH₃、S(O)₂CH₃和C(CH₃)₂OH；条件是，选自R1、R2、R3和R4中的至少一个是H。

本发明的化合物具有在上述结构中用星号(*)标识的手性碳。优选的化合物具有上述所示的构型，其按惯例被称为S构型。为了免生疑问，本发明包括所有手性碳构型，如由式Ia所示：

Ia。

在一个实施方案中，R¹选自H、CH₃和F。在一个实施方案中，R¹选自H和CH₃。

在另一个实施方案中，R²选自H和-O(C₁-C₃烷基)R⁵。在一个实施方案中，R²选自H和OCH₃。在一个实施方案中，R⁵选自H、-S(O)₂CH₃和-C(CH₃)₂OH。

另一个实施方案是其中R³是H、R¹是CH₃并且R⁴是CH₃的化合物。在另一个实施方案中，R³是H，R¹是CH₃，R⁴是CH₃并且R²是-OCH₃。

在一个实施方案中，R³选自H和OCH₃。在一个实施方案中，R³是H。

在一个实施方案中，R⁴是CH₃。一个实施方案是其中R¹是CH₃、R²是H或-OCH₃、R³是H并且R⁴是CH₃的化合物。在一个实施方案中，R¹是CH₃并且R⁴是CH₃。