[发明专利]氮茚‑酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类新的氮茚-酰胺类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为XIa因子抑制剂的用途和在制备治疗和/或预防血栓栓塞等疾病的药物中的用途。

背景技术

全球每年脑血管、脑梗塞、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化等心脑血管疾病夺走近1200万人的生命，接近世界总死亡人数的1/4，成为人类健康的头号大敌。中国每年死于心血管疾病的人数达到260万人以上，存活的患者75％致残，其中40％以上重残。由心脑血管疾病和糖尿病及其并发症引起的血栓问题，成为当今要解决的刻不容缓的问题。

据独立市场分析机构Datamonitor 2011年数据预计，随着仿制药的生产，心血管及代谢疾病在七大主要市场的份额将在2011年达到顶峰，之后逐渐降低，其销售额将从2010年的1090亿美元将至2019年的1010亿美元。其中血栓市场保持基本稳定，由2010年的195亿美元微降至2019年的189亿美元(Datamonitor：HC00034-001、HC00139-001)。广州标点2011年的调研报告也显示，2011年中国抗血栓药物市场规模可达81.35亿元，同比增长20.52％，具有巨大的市场潜力(抗血栓药物市场研究报告：广州标点(2011))。

人体凝血系统包含两个过程：内源性途径(intrinsic pathway)及外源性途径(extrinsic pathway)及一个共同途径(Annu.Rev.Med.2011.62：41-57)。外源性途径也称为组织因子途径，作为外源途径，在损伤和各种外来刺激下，组织因子和被激活的因子VIIa(FVIIa)组成的复合物激活因子X(FX)，形成因子Xa(FXa)，激活的FXa可以将凝血酶原(prothrombin，PT)转化为凝血酶(thrombin)，凝血酶作为凝血过程的中心催化酶，催化纤维蛋白酶原形成纤维蛋白，起到凝血作用。该过程参与的酶数量少，见效快。内源性途径属于机体固有途径，参与凝血的因子全部来自血液，通过级联反应激活因子XII(FXII)、因子XI(FXI)、因子IX(FIX)，进而激活FXa将下游的凝血酶原(PT)转化为凝血酶，凝血酶又可以反过来激活FXI。该过程参与的酶数量多，见效较慢(Arterioscler Thromb Vasc Biol.2010；30：388-392)。

在整个凝血过程中，FXI和FXIa扮演着极其重要的角色，其作为外源性和内源性凝血途径的共同调节因子，其拮抗剂被广泛开发用于各种血栓的治疗。现有多种FXa拮抗剂上市，以其显著有效性占据广大心脑血管市场，然而其副作用也越来越显著，其中“出血风险(bleeding risk)”是首当其冲最为严峻的问题(N Engl J Med 1991；325：153-8、Blood.2003；101：4783-4788)。

为解决这个问题，近期靶点FXIa成为各大公司及研究机构的研究热门。有研究发现严重的FXI不足会引起血友病C，该病症多发生在犹太人身上(1∶450)。血友病C的症状比血友病A和B更为温和，少许发生自发性出血，即使在受伤或手术中机体的止血功能也不受影响，血友病C患者可以正常怀孕分娩(Arterioscler Thromb Vasc Biol.2010；30：388-392)。因此FXIa安全性显著优于FXa。研究发现，在血栓模型中，抑制FXIa因子可以有效抑制血栓的形成，但在更为严重的血栓情况下，FXIa的作用微乎其微(Blood.2010；116(19)：3981-3989)。临床统计显示，提高FXIa的量会增加VTE的患病率(Blood 2009；114：2878-2883)，而FXIa严重不足者其患有DVT的风险性减少(Thromb Haemost 2011；105：269-273)。

FXIa作为新兴靶点，尚未公布其进入临床阶段的药物，但Bristol-Myers Squibb的BMS-654457及BMS-262084有可能已展开临床研究，其临床结果尚未公开。临床前研究结果显示，在直流电刺激诱导的实验兔动脉血栓模型中，BMS-654457显示了显著的剂量依赖性的潜在有效性，同时无出血副作用存在(22nd Int Symp Med Chem(Sept 2-6，Berlin)2012，Abst L63)。而BMS-262084的药代数据显示了该化合物作为FXIa抑制剂显著改善实验模型血栓症状，同时其副作用极其微小(J Thromb Thrombolysis(2011)32：129-137)。