[实用新型]双相褪黑素贴剂

说明书

技术领域

本实用新型涉及医药技术领域，具体说是一种双相褪黑素贴剂，其主要通过速释和缓释区域的协同作用延长了褪黑素的作用时间。

背景技术

褪黑素(MT，malatonin)主要是由哺乳动物和人类的松果体产生的一种胺类诱导自然睡眠的激素，其具有促进睡眠、调节时差、抗衰老、调节免疫、抗肿瘤等多项生理功能。无成瘾性，无明显副作用，属于内源性激素。夜间褪黑素分泌量比白天多5～10倍，褪黑素的分泌是有昼夜节律的，一般在凌晨2～3点达到高峰，夜间褪黑素水平的高低直接影响到睡眠质量。随着年龄增长，体内自身分泌的褪黑素明显下降，从而导致睡眠紊乱以及一系列功能失调。因此，从体外补充褪黑素，可维持体内的褪黑素水平，从而改善整个身体的机能状态，提高生活质量，延缓衰老进程。睡前口服褪黑素3～6mg，便可起到改善睡眠的作用。体内的褪黑素70％～75％在肝脏代谢成6-羟基褪黑素硫酸盐形式后，经尿和粪排出体外；另外的褪黑素转化成6-羟基褪黑素葡醣苷酸形式，不会造成代谢产物在体内蓄积，并具有血浆半衰期短，代谢分解快的特点。

褪黑素的血浆半衰期较短为40～50min，生物利用度差，有一定个体差异。外源性褪黑素在口服6～7h后即被完全代谢分解，由此仅能保证睡眠障碍者入睡初期的睡眠质量，随着褪黑素不断的在体内代谢分解，血药浓度快速下降，无法较长时间的保证睡眠质量。实验表明，体内褪黑素的血药浓度在峰值的50％(50％Cmax)范围内患者的睡眠体验为最佳状态，即褪黑素的血药浓度峰值的50％对应的曲线宽度决定了患者睡眠质量和睡眠时间长短。此外，睡眠质量及睡眠时程和褪黑素的峰值浓度宽度成正相关，传统的褪黑素给药方式多为口服，无法避免肝脏的首过效应，导致用药量高，最佳药效维持时间短(睡前30min口服3mg褪黑素该最佳睡眠时段仅能维持2～3h)，口服给药的药效并不理想。

为延长褪黑素的有效作用时间(增加50％Cmax对应的曲线宽度)，曾采用以下几种方式：一是提高初始用药量，但是由于褪黑素本身的半衰期限制，延长效果药物有效作用时间并不明显；二是采用肠溶缓释剂，但是由于小肠的吸收段的长度限制以及睡前小肠的排空状态等因素，导致口服缓释剂型的峰值宽度维持效果有限；三是采用添加抗氧化剂(如花青素、胡萝卜素、番茄红素、VC、VE等)以延缓褪黑素的分解，但是抗氧化剂受个体差异影响较大，体内自由基存在的过多对褪黑素的破坏与消耗作用较强，如吸烟及长期熬夜人群和高代谢症候人群，由此导致该复方剂型和同等剂量的褪黑素缓释片获得的临床效果相差不大。

实用新型内容

本实用新型的目的是提供一种双相褪黑素贴剂，从根本上解决了现有褪黑素由于自身代谢半衰期缺陷导致药物作用时间过短的问题。其具有药物配比简单、制造方便、结构简单易于使用等优点。

本实用新型所采用的技术方案是：该双相褪黑素贴剂由上向下依次为背衬层、贮药层及防粘层，其特征在于：所述贮药层包括速效透皮区与缓释透皮区，速效透皮区与缓释透皮区的面积比为2：3或1：1或3：2。

褪黑素贴剂可有效避免胃肠道降解和肝脏的首过效应，使药物直接进入人体血液循环发挥药效。可减小有效成分的用量，在不影响药效的基础上降低生产成本。由于褪黑素的首过效应受个体差异影响，还会引起用药量不准的缺陷，从而避免用药过量或不足的问题。通过速释透皮区与缓释透皮区药物的协同作用，使药物长时间的持续扩散进入体内，有效延长药物有效作用时间。透皮给药系统可产生恒定、可控的血药浓度，避免口服给药等引起的血药浓度峰谷现象，保持血药水平稳定在有效治疗浓度范围内，从而降低毒副反应。对无法口服给药的患者，尤其是呕吐和腹泻患者提供一种代替途径。

缓释透皮区采用多粒径药物颗粒，在药物的释放过程中，三种颗粒(100nm、200nm、300nm颗粒)的释放速度100nm＞200nm＞300nm，其中100nm颗粒可增大速效透皮区药物的Cmax，300nm颗粒可在速效透皮区药物完全释放后缓慢释放以维持血药浓度，延长药物最佳效果的作用时间，而200nm颗粒作为过渡，避免由于速效透皮区药物完全释放后，300nm颗粒释放速度过慢导致的血药浓度骤降，保证药效的平稳释放。并且根据用药人群的不同可调整速效透皮区与缓释透皮区的药量配比，制备出多种规格的贴剂。