[发明专利]转录谱印记预测药物MS-275在制备小鼠炎症性肠病药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及转录谱印记预测药物MS-275在制备小鼠炎症性肠病药物中的 应用

背景技术

炎症性肠病(InflammatoreBowelDisease,IBD)是一组病因尚不十分清楚的 慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。IBD是北美及 欧洲的常见病。近年来随着生存环境及膳食结构的改变，我国IBD发病率呈明 显增加趋势，构成日益严重的社会健康问题。深入揭示IBD发生发展的分子机 制，并发掘潜在的干预治疗靶点，对提高IBD防治水平有重要意义。

IBD发病机制尚未完全明确，目前主要认为与遗传、环境、免疫等因素有 关。目前仍缺乏安全有效的药物诱导及维持缓解。药物临床上多用氨基水杨酸 制剂(5-ASA)，糖皮质激素，免疫抑制剂、生物制剂等药物缓解治疗IBD；激 素类药物作用虽明确，却难于获得满意疗效，新的生物制剂仅对部分患者有效。 因此，开发新型靶向药物对改善IBD患者预后，干预并阻断疾病向肠癌转变， 对提高人民健康水平具有深远意义。

转录谱印记(gene-expressionsignatures)比对方法是运用一定数量显著差异 表达基因的有序集合代替原始转录谱，通过将细胞或组织在生理、病理、药物 治疗等状态下的转录谱，与数据库中的各种基因沉默、miRNA干扰和相关疾病 的表达谱进行比对和相关性计算分析，挖掘出与疾病及药物治疗相关的基因干 扰印记。项目申请者前期运用GEO等转录谱数据库中数据建立了IBD和1310 种药物作用构成的转录谱印记关联网络，通过Affymetrix基因芯片数据与上述 转录谱印记数据库进行比对，得出一系列疾病-药物距离值，发现一些新型可能 为治疗IBD潜力药物，排名前三分别是MS-275、三氟拉嗪和皮质酮(距离值分 别是-0.20166，-0.1795，-0.17228，负值越大越有可能起治疗作用；其中强的松， 一种有效治疗IBD急性发作糖皮质激素，距离值为-0.07073)。申请者运用 MS-275干预DSS诱导的小鼠急性IBD模型，发现与激素治疗组、模型对照组 相比，在小鼠急性发病期间，MS-275疾病活动指数(DAI)评分明显低于其他 非空白对照组，结肠炎组织病理评分明显低于其他处理组。以上转录谱印记计 算结果及模型动物验证提示：MS-275极可能是有效治疗及诱导IBD缓解新型药 物。

基因表达的精确调控是细胞正常增殖分化及机体生长发育的基础；组蛋白 乙酰化转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)分别通过乙酰化及去乙 酰化组蛋白或非组蛋白来协同调节DNA的表达及蛋白的活性状态，隶属表观遗 传学的范畴。当HDAC过度表达引起转录因子募集时，就会引起相关蛋白表达 受到抑制，从而导致机体处于疾病状态。组蛋白去乙酰酶抑制剂(Histone deacetylaseinhibitor,HDACi)因能有效诱导基因表达、促进细胞分化、致使肿瘤 细胞凋亡及产生细胞周期阻滞的抗肿瘤活性，从而在治疗血液恶性肿瘤上得到 应用。近年HDACi类药物作为潜在抗炎药物为治疗IBD提供了新的思路。

MS-275(又名SNDX-275，Entinostat，恩提诺特)隶属合成型酰胺类HDACi， 是高度特异的组氨酸乙酰基转移酶抑制剂，选择性亲和I型HDAC(包括 HDAC1/3)。MS-275抑制HDAC效力虽不及TSA等一些其他HDACi，但其在 体内抗肿瘤效果显著(经过I/II期临床试验)，具有药毒性小，口服有效，有高 度的选择性与特异性等优点。MS-275作为特异性高HDAC1/3抑制剂，在治疗 IBD尚无报道。在免疫调节方面，MS-275通过抑制HDAC3活性影响调节性T 淋巴细胞(Tregs)生成及Foxp3+的表达；此外，HDAC3可影响黏附因子、干 扰素、MHCⅡ类分子以及转录因子如STAT1、STAT3和NF-κB相关基因表达， 抑制HDAC3可减少TNF-ɑ，IL-1/6等下游促炎症因子的产生，减轻炎症程度。 由此，MS-275作为一种特异性强的HDAC1/3抑制剂在治疗缓解免疫相关疾病 IBD中具有巨大药物潜力。本发明旨在通过动物实验揭示转录谱预测药物 MS-275在预防和治疗DSS所诱导的小鼠急性IBD模型中的重要作用，并探讨 其内在机制，并为其在临床上运用提供重要的思路。

发明内容

本发明目的是针对目前治疗IBD药物的缺陷，提供一种转录谱印记预测药 物MS-275在制备小鼠炎症性肠病药物中的应用。