[发明专利]一种嘧啶类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种嘧啶类化合物，结构如式(I)所示：式中，R¹选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、二甲氨基、C_l‑6烷基、C_l‑6全氟烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑6环烷基、C_3‑12杂脂环基或C_l‑6烷氧基中的一种；R²选自氢、C_l‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑6环烷基、C_3‑6环烷氧基、C_3‑12杂脂环基、芳基、取代芳基或基团P中的一种，P基团为R³选自氢或基团Q，基团Q为其中，X选自O、S、NH或‑NHCO‑中的一种；基团P和基团Q至少出现一个；m为1‑7；n为1‑7。本发明所涉及的嘧啶类化合物是8‑羟基鸟嘌呤核苷酸酶抑制剂，可用于治疗因8‑羟基鸟嘌呤核苷酸酶活性异常所引起的疾病，例如肿瘤。

技术领域：

本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体涉及一种嘧啶类化合物及其制备方法和应用。

背景技术：

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的一大疾病，恶性肿瘤已成为我国第二大致死疾病，仅次于心脑血管疾病。传统抗肿瘤药物主要分为烷化剂、抗代谢、生物碱、激素和抗生素五个主要类别。传统的抗肿瘤药物大都是偶然发现或者基于其结构与关键造血因子的相似性开发。例如，第一个修饰DNA的药物由芥子气衍生而来：在战争中受芥子气毒害的幸存者患有白细胞减少症病，这引导人们在1943年使用芥子气衍生物氮芥治疗淋巴瘤。在二十世纪的后几十年中，这类药物的使用(用量，时机及方案)纯粹基于临床观察来决定。直到后来才慢慢明白这些化疗药物的作用机理：干扰DNA的完整性；干扰DNA的复制；作用于有丝分裂纺锤体中微管，阻止染色体向两极中心体的移动，从而抑制有丝分裂。这些早期的抗肿瘤药物(如铂衍生物，拓扑异构酶抑制剂，核苷类似物，长春新碱类和紫杉醇)在现在仍然是临床上使用较多的药物，它们能成功地治疗很多癌症，但它们并不是对所有类型的癌症都有效。重要的是，这些化疗药物有可能导致继发性恶性肿瘤。此外，这些药物对肿瘤细胞和正常细胞缺乏选择性，存在很高的细胞毒性，会抑制快速增长的正常细胞(如肠上皮细胞、毛发细胞、生殖细胞)和心肌细胞、外周神经细胞，因此常伴随有严重的毒副反应，这极大地制约了它们的临床药效和应用。

随着分子医学和分子生物学的发展，传统抗肿瘤药物的局限性和肿瘤细胞分子机制的阐明，开发广谱低毒或具有靶向性的抗肿瘤药物已成为人们最为关注的热点。抗癌药物的研究已经从传统的，非特异的细胞毒药物向作用于多信号传导分子，多环节的选择性靶向抗癌药物发展。癌细胞靶点主要涉及多种信号通路，主要是基因融合的产物、获得性突变、过表达的癌基因。这些靶点有的是基因上发生改变并对癌细胞生长发展至关重要的，被称为癌基因成瘾性(oncogene addiction)，其他靶点并没有在基因上发生改变，但是对肿瘤细胞比正常细胞更为重要，被称为非癌基因成瘾性(non-oncogene addiction)。

2014年，著名的学术期刊《自然》(Nature)在同一期中连续发表两篇论文(Nature508,215–221；Nature 508,222–227)，证实8-羟基鸟嘌呤核苷酸酶(human mutT homologueMTH1；8-oxoguanine nucleoside triphosphatase)可作为抗肿瘤的一个新的非癌基因成瘾性靶点。