[发明专利]一种罗红霉素缓控释制剂

说明书

本发明公开了一种罗红霉素缓控释制剂，主要由罗红霉素和介孔二氧化硅制成，所述罗红霉素和介孔二氧化硅的质量比为(1～10):1。本发明采用介孔二氧化硅作为缓控释材料，罗红霉素具有强疏水性，在胃中的迅速溶出是保证其制剂生物利用度的关键之一，药物载入介孔二氧化硅后，失去晶体结构，呈无定形或分子状态，此时药物由于没有晶格束缚，自由能大，更易溶于介质；其次，介孔二氧化硅较高的比表面有利于药物的溶出；另外，介孔二氧化硅对罗红霉素的吸附为物理吸附，无化学键形成，其主要作用力为氢键，键能较低，易于药物分子的释放。本发明的罗红霉素缓控释制剂的制备工艺简单，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种罗红霉素缓控释制剂。

背景技术

罗红霉素化学名称为9-[O-[(2-甲氧基乙氧基)-甲基]肟基]红霉素，分子式C₁₄H₇₆N₂O₁₅，分子量837.05。大环内酯类抗生素自发现至今，已经历了40多年的发展，至今仍在各种感染性疾病中得到广泛的应用。罗红霉素是红霉素醚肟类衍生物。罗红霉素通过对红霉素分子的改造，克服了红霉素副作用大耐受性差的缺点，使抗菌活性和抗菌谱得到改善，并且具有口服吸收好，峰浓度高，半衰期长，组织和细胞内穿透力强、血药浓度均衡，与多数细菌MIC₉₀比值高的特点；其药代动力学特征明显优于红霉素，临床适用性显著提高，是对大环内酯类抗生素新的突破，也是临床上首选口服抗生素之一；另有研究显示，罗红霉素属于时间依赖型药物，即在药物浓度达到某一浓度以上时，其杀菌效能与药物和细菌接触时间成正比，即时间愈长杀菌效率愈高，故制备成缓控释剂型有利于提高杀菌效能。

罗红霉素制剂在国内市场目前主要有四种剂型：胶囊、颗粒剂、干混悬剂和片剂，用于治疗呼吸道感染、耳鼻喉感染、生殖道感染，皮肤软组织感染和牙科感染以及支原体肺炎、沙眼衣原体感染及军团病等。

现有的罗红霉素的专利和以介孔二氧化硅作为药物缓控释载体的相关文献报道如下：

江苏豪森药业股份有限公司专利CN1500491A公开了一种口服罗红霉素控释制剂，该制剂通过水溶性高分子为基础的溶蚀释放机制释放，采用羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素高粘度亲水性高分子材料吸水膨胀形成凝胶，制成缓释制剂。公开专利CN101224217A制备了一种骨架型罗红霉素缓释胶丸胶囊，采用蜡质骨架材料和亲水骨架材料，蜡质骨架材料为十八醇、十六醇或十八酸或单硬脂酸甘油酯或氢化蓖麻油，亲水性骨架材料为黄原胶或海藻酸或卡波姆974P。专利CN1449764A公开了一种罗红霉素缓释制剂及其制备方法，采用的包衣材料为控释膜包衣材料或脂质材料。但是采用高分子聚合物、脂质材料作为药物载体热稳定性和化学稳定性较低，在免疫体系中迅速分解，载体颗粒过大、载药不均匀、易导致环境污染，介孔硅克服了现有载药材料的存在的不足。此外，膜控性缓释微丸，不能产生漂浮作用，生产工艺流程长，需要老化过程，能耗大，在储存过程中，释放度稳定性差。由于介孔二氧化硅是良好的可压性疏松多孔的物质，自身密度低，具有良好的漂浮性能，大大延长了药物在胃内的滞留时间。

专利CN02117485公开了一种罗红霉素缓释小丸胶囊及其制备方法，先将罗红霉素制成缓释微丸。该微丸的制备方法有粉尘层积法，混悬液上药法，或湿制丸法等，所采用的设备离心包衣造粒机，流化床包衣机，挤出滚圆机等，制成的缓释微丸，然后包上一层隔离衣。专利CN101862303公开了罗红霉素缓释片及其制备方法，该控释制剂为由控释罗红霉素组分制成的控释微丸和速释罗红霉素组分按处方比例混合压制而成的片剂。

专利CN101869549A公开了一种以罗红霉素为主要成分的口服缓释干混悬剂。处方中含有泊洛沙姆等增溶剂，使用表面活性剂存在安全性问题。

文献介孔二氧化硅/乙基纤维素缓释骨架的制备与释放行为的研究中吴巧丽等人以非诺贝特为模型材料，利用热熔挤出制备介孔二氧化硅/乙基纤维素缓释骨架，但是用热熔挤出对设备要求高，设备昂贵，拆卸清洗麻烦，且要求原料药和辅料热稳定。