[发明专利]由2‑硫代苯并噻唑制备2,2’‑二硫代二苯并噻唑的方法

说明书

技术领域

本发明涉及2,2’-二硫代二苯并噻唑的制备方法，尤其涉及一种由2-硫代苯并噻唑制备2,2’-二硫代二苯并噻唑的方法。

背景技术

2,2'-二硫代二苯并噻唑(简称DM)是合成AE-活性酯、头孢他啶活性酯、头孢克肟活性酯以及头孢地尼活性酯的主要原料，而AE-活性酯是生产第三代头孢菌类抗生素头孢曲松、头孢噻肟的重要中间体，头孢他啶活性酯是生产头孢他啶的主要原料，头孢克肟活性酯是生产头孢克肟的主要原料，头孢地尼活性酯是生产头孢地尼的主要原料，因此在合成生产上述各类活性酯物质时须严格要求原料DM的产品质量，以满足最终合成药物的质量标准。目前用于医药生产的DM是由2-硫代苯并噻唑(简称M)作为原料制备，为使制备的DM质量符合医药生产要求，M在反应前需经过精制处理，M的精制过程不仅带来生产成本的增加，还会产生大量废水，造成污染。

发明内容

为解决现有技术中存在的不足，本发明提供了一种由2-硫代苯并噻唑制备2,2’-二硫代二苯并噻唑的方法，该方法中使用工业级2-硫代苯并噻唑不需精制，可直接参与反应，制得的2,2’-二硫代二苯并噻唑能够达到医药生产所用原料的标准。

为实现上述目的，本发明的由2-硫代苯并噻唑制备2,2'-二硫代二苯并噻唑的方法，包括以下步骤：

a、将2-硫代苯并噻唑溶于甲醇和三氯甲烷的混合溶剂中，加入催化剂四丁基溴化铵，在温度40～45℃下通入臭氧，搅拌反应1～1.5h；所述混合溶剂中甲醇与三氯甲烷的体积比为(1～3):1，所述催化剂加入量为2-硫代苯并噻唑重量的1～1.2‰；

b、待步骤a反应完成，停止通入臭氧，继续搅拌，在反应温度下保温1～1.5小时，后冷却至5～10℃，最后经过滤、真空干燥处理，得到2,2'-二硫代二苯并噻唑。

作为对上述方法的限定，所述步骤a中2-硫代苯并噻唑与混合溶剂的用量配比为1kg:(8～8.2)L。

作为对上述方法的限定，所述步骤a中臭氧通入量为2-硫代苯并噻唑重量的16％～18％。

作为对上述方法的限定，所述步骤b的过滤处理采用离心过滤方式。

作为对上述方法的限定，所述真空干燥采用双锥真空干燥机。

本发明所述的由2-硫代苯并噻唑制备2,2’-二硫代二苯并噻唑的方法中，以甲醇与三氯甲烷的混合溶液一方面作为溶解工业级M的溶剂，另一方面作为M与臭氧催化反应生产DM的反应溶剂，再一方面作为溶解杂质纯化DM的溶剂，具有重要的作用。另外，由M制备DM的反应中，氧化剂和催化剂的选取至关重要，选取的氧化剂和催化剂要能使反应快速、高效地进行，既要保证M能尽量多得被氧化成DM，提高回收率，又要保证各类杂质不影响氧化反应的同时还不会被引入到产物DM中，以得到高纯度的DM，在各类因素的影响下综合考虑，选取臭氧为氧化剂，四丁基溴化铵为催化剂。而且，臭氧、四丁基溴化铵与混合溶剂这三种物质的选取是相互影响相互制约的，需要综合考虑才能使反应结果满足生产要求。

综上所述，采用本发明的由2-硫代苯并噻唑制备2,2’-二硫代二苯并噻唑的方法，使用工业级M作为原料，不需对M进行精制，直接参与反应，制备的DM能够达到医药生产所用原料的标准。该方法反应速率快、收率高，获得的DM纯度高、质量好，能够达到药品合成原料标准，可直接用于AE-活性酯或其它药品中间体、药品的合成反应。此外，本发明方法工艺简单，条件温和、安全，易于控制，使用的溶剂污染小，易回收，生产成本低，适于大规模生产应用。

具体实施方式

实施例一

本实施例涉及由2-硫代苯并噻唑制备2,2’-二硫代二苯并噻唑的方法。使用的原料M为工业级产品，M含量为90-98％。

实施例1.1

由2-硫代苯并噻唑制备2,2'-二硫代二苯并噻唑，具体包括如下步骤：

a、将125kg 2-硫代苯并噻唑溶于1000L甲醇与三氯甲烷1:1(v/v)的混合溶液中，加入催化剂四丁基溴化铵0.125kg，然后加热使反应体系升温至40℃后，以9.3立方/小时通入20kg臭氧，在90转/分钟的搅拌速度下反应1h；

b、待步骤a反应完成，停止通入臭氧，继续搅拌，在40℃下使体系物料保温1小时后，通冷盐水降温至10℃，将冷却后的体系物料通过离心机以每分钟900转进行过滤，收集固体，最后在双锥真空干燥机中以真空度0.09-0.095Mpa，温度80-90℃对固体干燥4-5小时，得到产品2,2'-二硫代二苯并噻唑120kg，反应收率达到96.5％。