[发明专利]一种两步法合成富马酸替诺福韦酯的方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化合物合成技术领域，具体地，涉及一种两步法合成富马酸替诺福韦酯的方法。

背景技术

富马酸替诺福韦酯一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂。以与核苷类逆转录酶抑制剂类似的方法抑制逆转录酶，从而具有潜在的抗HIV-1活性。替诺福韦的活性成分替诺福韦双磷酸盐可通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，及通过插人DNA中终止链。替诺福韦几乎不经胃肠道吸收，因此进行酯化、成盐，成为替诺福韦酯富马酸盐。替诺福韦酯具有水溶性，可被迅速吸收并降解成活性物质替诺福韦，然后替诺福韦再转变为活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐。替诺福韦酯具有抑制乙肝病毒复制和稳定病情的作用，并且在一定程度能降低转氨酶，能起到保护肝脏的功效，对乙肝的治疗有比较好的作用。虽然目前我国艾滋病病毒感染者占总人口的比例虽然很低，但感染人数在亚洲已位居第2位，且有逐年增长趋势，所以对抗艾滋病药物的需求会逐渐增大。富马酸替诺福韦酯作为国家免费艾滋病抗病毒治疗一线药物，需求量会明显增加。所以对富马酸替诺福韦酯合成工艺的改进和优化对社会及企业自身都具有重要意义。

富马酸替诺福韦酯现有生产工艺是从替诺福韦一水合物或者无水物作为起始原料与氯甲基碳酸异丙酯经酯化反应后合成替诺福韦酯，然后与富马酸成盐得富马酸替诺福韦酯，但现有合成技术中反应转化率偏低，其主要原因是由于替诺福韦在酯化时先进行单酯化，然后继续反应成双酯，但是单酯化后因为位阻增大，反应活性降低，双酯化难度加大，导致反应中一直有单酯存在而影响反应收率。且因为单取代产物大量存在，反应后处理也比较困难，产品质量较难保证。虽然通过增加原料投料量来促进反应的正向进行，但是这会大大提高生产成本，并且当原料增加到一定量时，反应正向进行会达到一个平衡，不在继续转化。此外，现有合成技术中酯化反应均使用高沸点的溶剂，而替诺福韦酯在高温下不稳定，无法直接回收，所以后处理时一般都采用大量的冰水进行盐析或者大量的水洗涤，导致大量溶剂进入污水处理系统，不仅增加了环保的压力，而且由于溶剂无法回收利用造成产品成本太高。

发明内容

发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明提供了一种两步法合成富马酸替诺福韦酯的方法，反应条件温和，生产成本低，产品收率高、质量好，便于工业化生产等优点。

技术方案：本发明提供了一种两步法合成富马酸替诺福韦酯的方法，包括以下步骤：

（1）将替诺福韦、乙醇和二甲基甲酰胺混合溶剂加入到反应装置，控制温度在20-25℃，于搅拌条件下先后滴加缚酸剂及氯甲基碳酸异丙酯；

（2）升温至55-60℃保温反应8-10小时；

（3）将步骤（2）反应液在40℃以下减压浓缩至无液体流出；

（4）向浓缩残液中加入萃取液，搅拌后分层萃取；

（5）步骤（4）所得有机相经纯化水洗涤2-3次；再经干燥后减压浓缩至干；

（6）向步骤（5）浓缩残液中加入溶剂，于45-55℃条件下搅拌至完全溶解；

（7）向步骤（6）反应液中加入富马酸，冷却至10-15℃保温搅拌析晶2-6小时；

（8）过滤；滤饼用溶剂洗涤后经40-45℃真空干燥至干，得所述富马酸替诺福韦酯。

本发明所述的两步法合成富马酸替诺福韦酯的方法，方法简洁，反应条件温和，其中替诺福韦、氯甲基碳酸异丙酯、富马酸以及缚酸剂的摩尔比约为1:0.5:1:0.5，生产成本低，并且反应整体收率高，产品质量也相对稳定。此外，用乙醇和二甲基甲酰胺做混合溶剂进行酯化反应，使用低沸点的乙醇作为主要溶剂，可以在温度较低的条件下将溶剂回收利用，在不影响产品质量的前提下解决因溶剂损失导致的成本偏高问题，也减轻了环保的压力。

进一步的，上述的两步法合成富马酸替诺福韦酯的方法，所述替诺福韦为替诺福韦一水合物或者替诺福韦无水物。原料易得，应用成本低。

进一步的，上述的两步法合成富马酸替诺福韦酯的方法，所述缚酸剂为碳酸钾。碳酸钾作为缚酸剂，促进反应进行，且效果好。

进一步的，上述的两步法合成富马酸替诺福韦酯的方法，所述二甲基甲酰胺和乙醇的体积比为1:8-10。比例合理，使用低沸点的乙醇作为主要溶剂。

进一步的，上述的两步法合成富马酸替诺福韦酯的方法，所述步骤（4）所述萃取液为乙酸乙酯和碳酸氢钠的混合溶液。原料来源广，且应用成本低。

作为本发明的一种优选，上述的两步法合成富马酸替诺福韦酯的方法，所述碳酸氢钠和乙酸乙酯的体积比为1:1.25-2.5。比例合理。