[发明专利]一种2-氨基-3-氟吡啶的制备工艺

说明书

本发明公开了一种2‑氨基‑3‑氟吡啶的制备工艺。以2,3‑二氟‑5‑氯吡啶为原料，与氨水发生氨化反应，再经还原反应得到2‑氨基‑3‑氟吡啶。本发明反应步骤少，操作简单，原料价廉易得，后处理简便易行，产率高，总收率可达77.5%。并且适合大规模制备。

技术领域

本发明涉及一种2-氨基-3-氟吡啶的制备工艺。

背景技术

2-氨基-3-氟吡啶是重要的精细化工、医药、农药、染料、功能材料中间体，在化学化工及药物化领域具有非常广泛的应用前景。近年来，作为中间体2-氨基-3-氟吡啶，在治疗脊髓性肌萎缩药物N-杂芳基酰胺的合成，治疗血栓栓塞性疾病的凝血因子(XIa)抑制剂的合成，治疗中枢神经障碍的谷氨酸受体2(mGluR2)拮抗剂的合成，激酶抑制剂的合成等方面的应用被报道。

目前，合成2-氨基-3-氟吡啶主要有以下三种工艺：

A.2-氯-3-氟吡啶(1)与丙烯胺为原料合成中间体N-丙烯基-2-氨基-3-氟吡啶(2)，再经还原反应制备化合物3；

该路线第一步反应合成中间体(2)的过程中，使用人体和环境的危害大的高毒性的丙烯胺作为原料，使用[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物以及1,1-联萘-2,2-双二苯膦等价格昂贵的催化剂，使得反应成本高，风险大，难于工业化应用。另外，由于化合物(1)3位上的F也能反应，生成副产物。使得经过色谱柱分离才能得到纯度较高的产品。在该路线的第二步反应合成产品(3)的过程中，使用的三氟化硼在空气中遇湿气立即水解，分解时生成剧毒的氟化物烟雾，使得工业化生产存在安全风险的问题。

B.以2-氯-3-氟吡啶与对甲基苄胺为原料合成中间体(4)，经两步反应制备化合物(3)。

该路线以与对甲氧基苄胺为原料，在合成中间体(4)的过程中，反应时间长达24天，而收率仅为34％。在合成种产品(3)的过程中，操作繁琐，并且需要用到浓硫酸，反应体系温度控制需要消耗大量冷却介质，后处理复杂。

C.以2-氯-3-氟吡啶与2,4-二甲氧基苄胺为原料合成中间体(5)，经两步反应制备化合物3；

该路线以2-氯-3-氟吡啶与2,4-二甲氧基苄胺为原料，在合成中间体(5)的过程中，用到1,1-联萘-2,2-双二苯膦与Pd(OAc)₂等催化剂，成本增加，副反应多，后处理需采用柱层析进行纯化，收率低。

综上所述，现有工艺存在成本高、环境友好性差、安全风险大、后处理繁琐等缺点，不适合工业生产。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：提供一种2-氨基-3-氟吡啶的合成工艺，以解决现有技术在制备2-氨基-3-氟吡啶时存在的成本高、环境友好性差、安全风险大、后处理繁琐等问题。

本发明的技术方案：一种2-氨基-3-氟吡啶的制备方法，包括：

其中反应条件i：与氨水密封反应；ii：还原反应。

其中i步骤中反应温度为：110-140℃。

其中i步骤中反应时间为：16-24h。

其中i步骤中化合物(6)与氨水的摩尔比为1:8-14。

其中ii步骤中还原反应是催化加氢还原。

其中ii步骤中催化剂为Pd/C。

一种结构式7的中间体化合物：