[发明专利]一种叔丁基2-碘甲基-1-氧杂-7-氮杂螺烷[3,5]壬烷-7-羧酸酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及叔丁基2-碘甲基-1-氧杂-7-氮杂螺烷[3,5]壬烷-7-羧酸酯(CAS:1160246-84-3)的合成方法。

背景技术

叔丁基2-碘甲基-1-氧杂-7-氮杂螺烷[3,5]壬烷-7-羧酸酯及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前关于叔丁基2-碘甲基-1-氧杂-7-氮杂螺烷[3,5]壬烷-7-羧酸酯的合成很少，类似文献反应存在一定的危险性且路线长，收率较低。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合的合成方法。

发明内容

本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的叔丁基2-碘甲基-1-氧杂-7-氮杂螺烷[3,5]壬烷-7-羧酸酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。

本发明的技术方案：一种叔丁基2-碘甲基-1-氧杂-7-氮杂螺烷[3,5]壬烷-7-羧酸酯的制备方法，包括以下步骤，本发明分两步，首先化合物1与化合物2在锌粉和氯化铵的作用下，在溶剂四氢呋喃中生成化合物3，接着与单质碘和碳酸氢钠，在乙腈中反应得到化合物4，反应式如下：

第一步反应温度为15-40℃，反应时间2-5小时；第二步反应温度15-40℃，搅拌反应15-20小时。

本发明的有益效果：本发明提供了一种合成叔丁基2-碘甲基-1-氧杂-7-氮杂螺烷[3,5]壬烷-7-羧酸酯的方法，该方法路线短，收率可高达69.1%，反应易于放大，操作方便，具有工业化应用前景。

具体实施方式

本发明反应式如下：

实施例1：a、将化合物1(50g,0.25mol)和锌粉(49.2g,0.75mol)混悬于四氢呋喃和氯化铵水溶液(2/3,500mL)的混合溶液中。控制温度在-10-10℃，向此反应溶液中滴加化合物2(109.3g,0.90mol)。反应缓慢升温到15-40℃，继续反应2-5小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=2/1)显示反应结束。反应液用乙酸乙酯(100mLx3)。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤后经减压蒸馏浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯体积比=30/1到10/1)纯化得到无色油状化合物3(60g)，收率99.9%。

δ(CDCl₃)=5.827-5.740,1H),5.151-5.067(m,2H),3.776-3.739(m,2H),3.137-3.061(m,2H),2.176-2.157(d,J=7.6,2H),1.593-1.485(m,4H),1.4(s,9H)。

b、将化合物2(8g,33mmol)和碳酸氢钠(8.35g,99mmol)混悬在乙腈(150mL)中，控制反应温度在-10-10℃，分批次加入碘单质(16.8g,66mmol)。反应溶液缓慢升至15-40℃继续搅拌15-20小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=3/1)显示反应结束。控制温度在-10-10℃，将反应液倒入饱和硫代硫酸钠溶液中，继续搅拌30分钟，用乙酸乙酯(100mLx3)萃取。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤后经减压蒸馏浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯体积比=40/1到10/1)纯化得到白色固体化合物3(8.5g)，收率69.8%。

δ(CDCl₃)=4.700-4.632(m,1H),3.463-3.391(m,5H),3.610-3.261(t,J=8.8,1H),2.498-2.451(m,1H),2.076-2.048(t,J=5.6,1H),1.810-1.731(m,4H),1.456(s,9H)。