[发明专利]一种(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备方法

说明书

本发明公开了一种奥扎格雷中间体(E)‑4‑(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备方法。该方法采用溴甲基肉桂酸甲酯、碳酸钾或碳酸钠、咪唑、乙腈进行反应，使(E)‑4‑(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的生产周期大幅缩短、操作简单、成本降低。

技术领域

本发明涉及一种奥扎格雷中间体的制备技术领域，特别是涉及(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备方法。

背景技术

奥札格雷是世界上第一个上市的强力血栓素合成酶抑制剂，由日本Ono和Kissei药品工业株式会社合作研究并于1988年4月首次上市。其钠盐临床主要应用于蛛网膜下腔出血术后脑痉挛以及脑缺血症状的治疗。(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯为奥扎格雷关键的中间体，其生产方法和所得产品质量严重影响奥扎格雷药品的质量。例如，一种方法采用先制备咪唑盐，再与对溴甲基肉桂酸甲酯反应生成(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯，但其咪唑盐制备过程繁琐、周期长，对于制备奥扎格雷的周期及成本造成影响。另一种虽然采用咪唑和对溴甲基肉桂酸甲酯反应经过N-烷基化生产(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯，但是其采用原料及过程复杂，且杂质一般都在10-15%，去除杂质的过程相对复杂，同时，其采用的操作方法产率较低，并且反应中使用危险物质金属钠等。

发明内容

本发明的目的就是针对上述存在的缺陷而提供一种(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备方法。该方法采用对溴甲基肉桂酸甲酯、碳酸钾或碳酸钠、咪唑、乙腈进行反应，无需使用金属钠、氢化钠等危险物质；直接回流反应，反应完毕除去溶剂即可，反应简单。使用本技术方案制备 (E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯不但能大幅缩短生产周期、降低成本及劳动强度，还能提高产品的收率。

本发明的一种(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备方法技术方案为，反应式如下：

一种(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：

(1)将乙腈置入反应釜中，搅拌下加入对溴甲基肉桂酸甲酯、碳酸钾或碳酸钠、咪唑；

(2)将步骤(1)中的溶液加热升温至回流，回流完降至室温；

(3)将步骤(2)中物料进行减压蒸除乙腈；

(4)在步骤(3)中蒸除乙腈后的物料中加入去离子水搅拌析晶，析晶完毕后甩滤，湿品烘料，得到(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯。

步骤（1）中，搅拌转速30-150转/分钟。

步骤（1）中，对溴甲基肉桂酸甲酯、碳酸钾、咪唑、乙腈的重量比为：1:0.6-0.9:0.2-0.5:7-10。

优选的，步骤（1）中，对溴甲基肉桂酸甲酯、碳酸钾、咪唑、乙腈的重量比为：1:0.85:0.3:7。

步骤（2）中回流反应3-8小时。

步骤（4）中，去离子水与对溴甲基肉桂酸甲酯的重量比为5-10：1。

优选的， 步骤（4）中，去离子水与对溴甲基肉桂酸甲酯的重量比为6：1。

步骤（4）中，湿品60-70℃下烘料18-24小时。

所述的一种(E)-4-(咪唑基甲基)肉桂酸甲酯的制备方法，步骤为：

(1)将245kg乙腈置入500L反应釜中，搅拌下加入35kg对溴甲基肉桂酸甲酯、30kg碳酸钾、10.5kg咪唑，得到混合液；