[发明专利]抗菌的环戊二烯并[C]吡咯取代的3;4-二氢-1H-[1;8]萘啶酮

说明书

本发明涉及抗菌的环戊二烯并[C]吡咯取代的3,4‑二氢‑1H‑[1,8]萘啶酮。本发明涉及抑制FabI酶活性的新的式(I)化合物，其因此可用于治疗细菌感染。其进一步涉及包括这些化合物的药用组合物，及制备这些化合物的化学方法。

本申请是申请日为2012年8月10日，申请号为201280038643.4(国际申请号为PCT/EP2012/065733)，发明名称为“抗菌的环戊二烯并[C]吡咯取代的3,4-二氢-1H-[1,8]萘啶酮”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及抑制FabI酶活性的新的式(I)化合物，其因此可用于治疗细菌感染。其进一步涉及包括这些化合物的药用组合物，及制备这些化合物的化学方法。

背景技术

本发明的化合物为抑制FabI蛋白的抗菌化合物，FabI蛋白为脂肪酸生物合成路径中的一种NADH-依赖性烯酰基-酰基载体蛋白(ACP)还原酶。脂肪酸合成酶(FAS)涉及所有生物体中饱和脂肪酸的整体生物合成路径，但FAS的结构组织在其中却差异很大。脊椎动物和酵母菌的不同的FAS特性为所有的酶活性被编码在一或二条多肽链上，且该酰基载体蛋白(ACP)以复合物的形式存在。相反，在细菌的FAS中，各合成步骤由不同的单功能酶催化，且ACP为一离散蛋白(discrete protein)。因此，有可能通过使用抑制剂阻断其中一个合成步骤而选择性抑制细菌的FAS。NADH-依赖性烯酰基-ACP还原酶(Fab I)涉及牵涉各细菌脂肪酸生物合成循环中四个反应步骤的最后一个步骤。因此，FabI酶为细菌脂肪酸生物合成的整个合成路径中的生物合成酶。

已显示FabI酶构成主要病原，例如大肠杆菌(E. Coli)中的必要靶标(Heath等人,J. Biol. Chem. 1995, 270, 26538; Bergler等人, Eur. J. Biochem. 2000, 275,4654)。因此，抑制FabI的化合物可用作抗菌剂。

具有FabI酶抑制活性的化合物已公开于WO-01/26652、WO-01/26654和WO-01/27103中。具有FabI抑制活性的取代的萘啶酮(naphthyridinone)化合物已公开于WO-03/088897、WO-2007/043835和WO-2008/098374中。国际专利申请号WO 2007/053131公开了可能用作FabI抑制剂的各种化合物。国际专利申请号WO 2011/061214也公开了可能用作FabI抑制剂的各种化合物。然而，这些文件中没有一篇公开了直接与α位连接烯烃的羰基基团相连接的稠合双环部分。

发明内容

本发明涉及式(I)化合物

其中

A代表–C≡C–或;

键代表单键或双键，

X代表碳或氮，且当X代表氮时，则键代表单键；

Z₁代表CH或N；

R¹为氢、C_1-4烷基或卤素；

R²为氢、C_1-4烷基或卤素；

R³为氢、C_1-6烷基、羟基或卤素；