[发明专利]一种阿托伐他汀钙侧链中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工合成领域，具体涉及一种阿托伐他汀钙侧链中间体的制备方 法。

背景技术

随着人民生活水平的提高和生活方式的变化，高血脂症的发病率呈逐年增高的趋势。近年来，积极治疗高血脂症成为预防心脑血管疾病、降低死亡率的重要手段之一。他汀类药物是目前主要的降血脂药，其调脂作用主要表现在对胆固醇生物合成过程中的限速酶3-羟基-3-甲基辅酶A还原酶具有抑制作用，减少细胞内的游离胆固醇，加速循环中极低密度脂蛋白残粒和低密度脂蛋白的清除，最终降低血清中总胆固醇和低密度脂蛋白的水平。他汀类药物是目前世界上最畅销的调血脂药物，而阿托伐他汀钙(化学名：[R-(R’，R’)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1氢-吡咯-1-庚酸钙；分子式：(C₃₃H₃₄FN₂O₅)₂Ca)是首个年销售额突破百亿美元的处方药。阿托伐他汀钙侧链中间体Ⅰ是合成阿托伐他汀钙的关键侧链中间体，合成方法主要是以丙酮为溶剂，在催化剂的作用下通过化合物Ⅱ(分子式)与2,2-二甲氧基丙烷反应生成阿托伐他汀钙侧链中间体Ⅰ(分子式)，在操作过程中一般选用对甲苯磺酸作为催化剂，反应完毕需要用有机溶剂进行萃取，有机相碱洗，干燥等操作步骤，得到的产品颜色较深，需要用活性炭脱色得到合格的产品，步骤繁琐，产生废水废渣，成本较高。阿托伐他汀钙侧链中间体Ⅰ作为阿托伐他汀钙关键侧链中间体制备方法未见有专利的报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备方法简单，操作简便，工艺绿色环保的阿托伐他汀 钙侧链中间体的制备方法。本发明反应进行平稳，反应条件温和，操作步骤少，安全性高，无 废水废渣产生。

本发明所采用的技术方案是：

一种阿托伐他汀钙侧链中间体的制备方法，其步骤为：

(1)将分子结构式为(分子式为C₁₁H₁₉NO₄，分子量为229)的化合物Ⅱ加入到2,2-二甲氧基丙烷(分子式C₅H₁₂O₂，分子量为104)液体中，其中化合物Ⅱ与2,2-二甲氧基丙烷的摩尔比为1:2.2～13.2；

(2)再加入质量占化合物Ⅱ的质量分数为2.6～9.5％的大孔径强酸性树脂催化 剂，于10～30℃下，混合物搅拌反应4～6小时；

(3)将反应体系过滤，滤液浓缩后得到油状物质，油状物质经重结晶，得到分子结构式为(分子式为C₁₄H₂₃NO₄，分子量为269)的固体阿托伐他汀钙侧链中间体Ⅰ。

为了获得更好的技术效果，步骤(1)中化合物Ⅱ与2,2-二甲氧基丙烷的摩尔比优 选为1:6.6～11.0；步骤(2)中催化剂的用量占化合物Ⅱ的质量百分比优选为4.5～6.5％； 步骤(3)中，产品的重结晶溶剂优选为乙酸乙酯、石油醚、乙醚、正己烷中的一种或多种组 合；步骤(3)后，浓缩过程中得到的过量的2,2-二甲氧基丙烷经精馏纯化重新加入到步骤 (1)中使用。

通过本发明方法可获得纯度在99％以上的阿托伐他汀钙侧链中间体Ⅰ，其中收率 大于95％。本发明反应条件温和，不需要进行脱色处理，生产成本低，反应平稳易控，安全性 高，便于操作，催化剂和反应物2,2-二甲氧基丙烷可回收重新利用，不产生废液废渣，绿色 环保。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步描述。

实施例1

一种阿托伐他汀钙侧链中间体的制备方法，其步骤为：

(1)将15g(0.0655mol)化合物Ⅱ加入到60g(0.5769mol)液体2,2-二甲氧基丙烷 中，摩尔比为1：8.8；

(2)在30℃下，加入质量0.975g的酸性树脂催化剂，混合物搅拌反应4小时；

(3)将反应体系过滤，滤液浓缩得到淡黄色油状物，油状物用乙酸乙酯和石油醚混 合溶剂重结晶，得到16.91g白色固体阿托伐他汀钙侧链中间体Ⅰ，纯度为99.12％，浓缩得到 的过量的2,2-二甲氧基丙烷经纯化重新利用。

实施例2

一种阿托伐他汀钙侧链中间体的制备方法，其步骤为：