[发明专利]一种含有RSPO1的靶向给药系统及其制备与应用

说明书

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有RSPO1的靶向给药系统及其制备与应用。所述靶向给药系统含有：RSPO1偶联载体分子、药物以及药物载体粒子，RSPO1在药物载体粒子表面。所述靶向给药系统，在降低药物毒副作用的基础上能够显著提高药物的靶向性以及肿瘤治疗效果。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有RSPO1的靶向给药系统及其制备与应用。

背景技术

传统的肿瘤药物治疗(化疗)在杀伤肿瘤细胞的同时会对机体正常细胞也有杀伤，因此产生的毒副作用不仅影响治疗效果甚至会危及患者的生命。因此，近年来人们一直致力于提高化疗对肿瘤细胞的特异性。为了实现这个目的，科学家们尝试了很多方法，其中包括利用药物载体对肿瘤进行靶向给药来实现提高疗效、降低毒副作用的目标。

抗肿瘤药物载体的成分多种多样，已涉及蛋白质、脂质、无机材料、高分子材料以及无机和高分子的复合材料。目前研发的纳米载体系统包括聚合物纳米粒、脂质体、树状聚合物、纳米乳、纳米金或其他金属纳米颗粒等。药物载体的靶向作用包括被动靶向和主动靶向。例如，脂质体是一种常用的药物载体，在其表面修饰亲水性的聚乙二醇(PEG)后可制得隐形脂质体，从而显著增加体内的循环时间，并通过EPR效应被动靶向肿瘤组织。隐形阿霉素脂质体是目前应用最广、时间最长的肿瘤靶向脂质体药物。与普通阿霉素相比，隐形阿霉素脂质体具有更长的体内半衰期和更强的药效。但是基于被动靶向发挥作用，药物在细胞间质被释放后通过扩散进入肿瘤细胞，对治疗效果的改善并不明显，而且在临床上产生了新的毒副作用，如肢端红肿症(palmar-plantar erythrodysesthesia,PPE)等。目前使用最多的主动靶向载体是抗体介导的靶向药物载体。已有多个抗体偶联载体进入临床研究阶段，如转铁蛋白抗体片段修饰的载有DNA质粒的脂质体等已进入II期临床。

Wnt信号转导通路参与多种生物学过程的调控，包括胚胎的生长和形态发育、组织的稳、能量代谢的平衡以及干细胞的维持。Wnt通路的过度激活与多种癌症(包括结肠癌、胃癌、乳腺癌等)的发生紧密联系。Wnt信号通路同时也能促进癌细胞的转移，因此被认为是肿瘤治疗的新靶点。目前针对Wnt通路的肿瘤药物主要是小分子化合物和Wnt/Fzd蛋白抗体。2012年FDA批准Hedgehog信号通路的小分子抑制剂——Vismodegib(Erivedge)上市，用于治疗恶性基底细胞癌。但是药物对Wnt通路的抑制不可避免的造成许多副作用，包括肌肉痉挛、脱发、味觉障碍、体重降低等。

R-spondin1(RSPO1)是近年来新发现的Wnt通路配体蛋白。RSPO1蛋白通过激活并协同Wnt信号通路参与对细胞增殖和分化的调控。现有技术当中，急需利用Wnt通路靶向配体从而特异性高效靶向Wnt通路过度活跃肿瘤细胞的靶向给药系统。

发明内容

为了克服现有技术中所存在的问题，本发明的目的在于提供一种可特异性高效靶向Wnt通路过度激活肿瘤细胞的靶向给药系统及其制备与应用。

为了实现上述目的以及其他相关目的，本发明采用如下技术方案：

本发明的第一方面提供了一种RSPO1偶联载体分子，其结构式为：RSPO1-载体分子，所述RSPO1与载体分子之间通过共价键连接。

优选地，所述RSPO1与载体分子之间通过硫醚键连接。

进一步优选地，载体分子连接在所述RSPO1N端第6位半胱氨酸的巯基上。

进一步优选地，所述RSPO1与载体分子之间的摩尔比为1：1。

进一步优选地，所述RSPO1偶联载体分子的结构式为：RSPO1-linker-R，所述RSPO1与linker之间通过共价键连接，所述linker与R之间通过共价键连接。

优选地，所述RSPO1与linker之间通过硫醚键连接。