[发明专利]一种巴柳氮药物中间体对硝基苯甲酰-β-丙氨酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种巴柳氮药物中间体对硝基苯甲酰-β-丙氨酸的合成方法。

背景技术

巴柳氮适应症为轻度至中度活动性溃疡性结肠炎，口服后以原药到达结肠，在结肠细菌的作用下释放出5- 氨基水杨酸(有效成分)和4-氨基苯甲酰-β-丙氨酸。5-氨基水杨酸可能是通过阻断结肠中花生四烯酸代谢 产物的生成而发挥其减轻炎症的作用。巴柳氮到达结肠后，肠道细菌产生的偶氮还原酶将其裂解，释放出 分子中的治疗活性部分5-氨基水杨酸和载体分子4-氨基苯甲酰基-β-氨基丙酸。吸收：在健康受试者中， 原形巴柳氨钠的全身吸收非常低且有个体差异。单次口服1.5克或2.25克1-2小时后达到平均Cmax。分 布：人体血浆蛋白结合率≥99％。代谢：在血浆中检出此化合物的偶氮还原的产物5-氨基水杨酸和4-氨基 苯甲酰基-β-氨基丙酸及它们的N-乙酰化代谢物。对硝基苯甲酰-β-丙氨酸作为巴柳氮药物中间体，其 合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种巴柳氮药物中间体对硝基苯甲酰-β-丙氨酸的合成方法，包括如下步骤：

(i)在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入亚硫酸钠0.17—0.19mol,环己醇 0.02—0.04mol,β-氨基丙酸0.13mol,氯化钠溶液90—120ml,控制搅拌速度130—160rpm,滴加对硝基 苯甲酰胺(3)0.13—0.16mol溶于110ml甲胺配置成的溶液，滴加时间控制在3—4h,升高溶液温度至 40--45℃，反应时间控制在4—5h,分出水层，加入草酸溶液，调节溶液pH值为4—5，析出固体，抽滤， 盐溶液洗涤，脱水剂脱水，在乙酸乙酯中重结晶，得晶体对硝基苯甲酰-β-丙氨酸(1)；其中，步骤(i) 所述的氯化钠溶液的质量分数为10—15％，步骤(i)所述的甲胺的质量分数为40—45％，步骤(i)所述 的草酸溶液的质量分数为30—35％，步骤(i)所述的盐溶液为硫酸钾、硝酸钠中的任意一种，步骤(i) 所述的脱水剂为固体氢氧化钠、五氧化二磷中的任意一种，步骤(i)所述的乙酸乙酯的质量分数为80—85％。 整个反应过程可用如下反应式表示：

本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。

具体实施方式

下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：

一种巴柳氮药物中间体对硝基苯甲酰-β-丙氨酸的合成方法

实例1：

在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入亚硫酸钠0.17mol,环己醇0.02mol,β-氨 基丙酸0.13mol,质量分数为10％氯化钠溶液90ml,控制搅拌速度130rpm,滴加对硝基苯甲酰胺0.13mol溶 于110ml质量分数为40％甲胺配置成的溶液，滴加时间控制在3h,升高溶液温度至40℃，反应时间控制在 4h,分出水层，加入质量分数为30％草酸溶液，调节溶液pH值为4，析出固体，抽滤，硫酸钾溶液洗涤， 固体氢氧化钠脱水，在质量分数为80％乙酸乙酯中重结晶，得晶体对硝基苯甲酰-β-丙氨酸25.68g,收率 83％。

实例2：

在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入亚硫酸钠0.18mol,环己醇0.03mol,β-氨 基丙酸0.13mol,氯化钠溶液110ml,控制搅拌速度150rpm,滴加对硝基苯甲酰胺0.14mol溶于110ml质量分 数为2％甲胺配置成的溶液，滴加时间控制在3h,升高溶液温度至42℃，反应时间控制在4h,分出水层， 加入质量分数为32％草酸溶液，调节溶液pH值为4，析出固体，抽滤，硝酸钠溶液洗涤，五氧化二磷脱水， 在质量分数为82％乙酸乙酯中重结晶，得晶体对硝基苯甲酰-β-丙氨酸26.92g,收率87％。

实例3：

在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入亚硫酸钠0.19mol,环己醇0.04mol,β-氨 基丙酸0.13mol,质量分数为15％氯化钠溶液120ml,控制搅拌速度160rpm,滴加对硝基苯甲酰胺0.16mol 溶于110ml质量分数为45％甲胺配置成的溶液，滴加时间控制在4h,升高溶液温度至45℃，反应时间控制 在5h,分出水层，加入质量分数为35％草酸溶液，调节溶液pH值为5，析出固体，抽滤，硫酸钾溶液洗涤， 固体氢氧化钠脱水，在质量分数为85％乙酸乙酯中重结晶，得晶体对硝基苯甲酰-β-丙氨酸28.16g,收率 91％。