[发明专利]2-取代氧基-5-甲砜基苯基哌嗪酰胺类似物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了2‑取代氧基‑5‑甲砜基苯基哌嗪酰胺类似物及其制备方法和用途。具体地，本发明涉及一种具有式(I)化合物2‑取代氧基‑5‑甲砜基苯基哌嗪酰胺类似物及其制备方法和应用，其中式(I)化合物中的取代基如说明书所定义。该系列化合物具有抑制甘氨酸转运蛋白‑1(GlyT1)的活性，可以用来治疗中枢神经及精神领域的相关疾病，例如精神分裂症(包括阳性症状、阴性症状以及认知性症状)、老年痴呆症、帕金森氏症以及其他的相关精神类疾病，在预防与治疗中枢神经及精神疾病药物中的具有广泛应用，有望开发成新一代GlyT1抑制剂。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种2-取代氧基-5-甲砜基苯基哌嗪酰胺类似物及其制备方法和应用。

背景技术

精神分裂症是一种渐进性与破坏性的精神疾病，根据症状国际上通常把精神分裂症分为三种症状：阳性症状、阴性症状及认知性症状。阳、性症状表现为妄想、幻觉、怪异行为以及思维障碍等；阴性症状则表现为情感平淡、兴致缺失、意志减退及言语减少等；认知性症状则表现为长期记忆、操作记忆、抽象化和计划以及语音理解和创造能力方面的障碍(Lewis,D.A.；Lieberman J.A.Neuron,2000,28,325-33)。数十年来科研界聚焦在“多巴胺假说”，精神分裂症是由于多巴胺功能亢进造成的。根据这一学说，人们研制了一些列的通过抑制多巴胺亢奋而达到治疗精神分裂症的药物(Vandenberg,R.J.；Aubrey,K.R.Exp.Opin.Ther.Targets,2001,5(4),507-518；Nakazato,A.；Okuyama,S.etal.Exp.Opin.Ther.Patents,2000,10(1),75-98)。然而，这些药物对阴性症状及认知性症状没有改善(Sharma,T.；1999,Br.J.Psychiatry,1999,174,44-51)。因此，急需开发新的治疗精神分裂症的药物。

20世纪60年代，科学家发现，苯环己哌啶(PCP)作为一种非竞争性的谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂可以阻断谷氨酸信号通路从而诱导产生精神症状，这些精神症状与精神分裂症的阳性症状、阴性症状以及认知性症状非常类似(Javitt,D.C.；etal.,Biol.Psychiatry,1999,45,668-679)。越来越多的证据表明，N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)功能低下/异常是导致精神分裂的重要原因(Harvey RJ,Yee BK.Nat Rev DrugDiscov.2013；12(11):866-85)。

因此，增强NMDA受体神经信号传导能力为研发新一代治疗精神分裂症药物以及其他精神神经疾病药物开辟了一条新途径。NMDA受体是一种配体门控离子通道，由两个NR1次单元和两个NR2次单元组合而成。NMDA受体的激活需要有谷氨酸结合在NR2次单元和甘氨酸结合在NR1次单元一起才能完成(Johnson；AscherNature，1987,325:529-531)。而谷氨酸的释放依赖于神经突触末梢，甘氨酸则在神经突触间隙更容易保持一个稳定的水平，因此，调控神经突触间隙的神经递质甘氨酸浓度进而影响NMDA受体通路的活性更为有效。甘氨酸转蛋白在神经递质的传导中发挥了重要作用，同时可以通过转运甘氨酸到神经胶质细胞而维持神经突触间甘氨酸处于稳定的低浓度水平。

人们从哺乳动物的大脑中克隆出了两个截然不同的甘氨酸转运蛋白(GlyT-1和GlyT-2)，这两个转运蛋白具有～50％氨基酸序列同源性。甘氨酸转运蛋白-1(GlyT-1)分布在中枢神经系统和周围神经组织中，而GlyT-2是特定分布于中枢神经系统。甘氨酸转运蛋白-1(GlyT1)抑制剂，适用于治疗中枢神经和神经精神性疾病。事实上，临床研究发现，直接口服甘氨酸受体激动剂D-丝氨酸和甘氨酸转蛋白-1(GlyT1)抑制剂肌氨酸都可以在临床上对精神分裂症阴性症状产生一些疗效，阳性症状和认知性症状也得到一定程度上的改善。(Tsai et al.,2004,Biol.Psychiatry，2004，44，1081-1089；Lane etal.Biol.Psychiatry，2005，63，9-12)。最近，罗氏的甘氨酸转蛋白(GlyT1)抑制剂RG1678用于精神分裂症阴性症状患者治疗进入了三期临床。