[发明专利]一种可还原降解超支化聚合物纳米胶束及其制备方法

说明书

本发明涉及生物医用材料技术领域，尤其涉及一种可还原降解超支化聚合物纳米胶束极其温和简易的制备方法，首先以胱胺与聚乙二醇二缩水甘油醚通过亲核加成机理进行聚合反应，在水相中一步合成得到胱胺与聚乙二醇结构单元交替出现的超支化聚合物，然后在透析的过程中通过自组装形成超支化纳米胶束。由于该超支化聚合物链段中同时含有叔氨基及双硫键结构单元，因而具有灵敏的pH和还原响应性，同时超支化三维空腔结构赋予纳米胶束优异的载药性能；本发明的纳米胶束生物相容性好，在体内完全降解为小分子，作为抗癌药物载体具有较高的应用前景。

技术领域

本发明涉及生物医用材料技术领域，尤其涉及一种可还原降解超支化聚合物纳米胶束及其制备方法。

背景技术

纳米药物载体可以通过肿瘤组织的高渗透和滞留(EPR)效应实现药物对肿瘤组织的的被动靶向性，大大提高了药物利用率并降低游离药物对正常组织的毒副作用。其中聚合物纳米胶束作为药物载体又具有增溶疏水性药物、提高药物稳定性、缓释药物等优势。

为了达到使药物在肿瘤组织处靶向释放的目的，目前研究较多的是具有环境智能响应性(如pH、还原电势、酶等)的生物可降解载体。近年来，一些研究者对具有环境智能响应性超支化聚合物有了较多的研究，发现此类超支化聚合物具有新颖的结构和独特的性能，如高溶解性、低粘度、内部具有空腔三维球形结构等，而结构中大量存在的空腔可以在疏水载药的过程中提高药物的载药量。且超支化聚合物本身在肿瘤细胞环境内受酸或还原性刺激会被降解为无毒性的小分子并释放出药物。

但是目前文献报导的此类具有环境响应性超支化聚合物的合成方法通常需要多步来完成，且需要用到大量有机溶剂，因而使此类材料在生物医用应用方面受到诸多限制。同时目前报道的多数超支化聚合物纳米胶束不具有还原响应性，不可避免有体内残留。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种在水相中一步法即可合成具有良好的生物相容性、在体内可完全降解无残留的可还原降解超支化聚合物纳米胶束及其制备方法。

本发明提供一种可还原降解超支化聚合物纳米胶束，形成由聚乙二醇和二硫键交替出现的多核-壳结构。为了制得外围基团全部都是氨基的超支化聚合物，反应物胱胺的摩尔数调整为聚乙二醇二缩水甘油醚摩尔数的两倍，以保证氨基过量。聚合物超支化结构及交替出现的聚乙二醇和二硫键具有各自的功能作用：1)超支化三维空腔结构可以有效提高对疏水性药物的载药率；2)聚乙二醇段具有优异的生物相容性且柔韧性及亲水性良好，可以作为多核-壳结构胶束的亲水段；3)胱胺结构单元可以作为多核-壳胶束的疏水段来包载疏水性药物；4)二硫键在正常细胞非还原性环境中稳定，但在肿瘤还原性环境中发生断裂，使胶束具有还原响应性。

本发明中采用的聚乙二醇二缩水甘油醚，为了有效平衡超支化聚合物的亲水性和可成胶束性，选择分子量为352的作为反应物。

本发明还提供一种可还原降解超支化聚合物纳米胶束的制备方法，依次包括以下步骤：

1)用氢氧化钠溶液中和胱胺二盐酸盐，得到胱胺；

2)将聚乙二醇二缩水甘油醚和胱胺通过亲核加成反应得到超支化聚合物；

3)将步骤2)得到的超支化聚合物溶液，透析处理得到纳米胶束。

具体的，所述步骤1)中，用40％氢氧化钠溶液中和胱胺二盐酸盐，反应条件为冰浴，萃取剂为乙醚和四氢呋喃的混合液。

具体的，所述步骤2)中，选用分子量为352的聚乙二醇二缩水甘油醚作为反应物，可以有效平衡超支化聚合物的亲水性和可成胶束性。

具体的，所述步骤2)中，亲核加成反应的反应条件为60℃油浴锅中加热24h。

具体的，所述步骤2)中，亲核加成反应体系所选溶剂为去离子水。