[发明专利]一种门冬氨酸缩合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种门冬氨酸缩合物的 制备方法。

背景技术

门冬氨酸鸟氨酸主要用于治疗因急、慢性肝病(如各型肝炎，肝 硬化，脂肪肝，肝炎后综合症)引发的血氨升高及肝性脑病。门冬氨 酸缩合物为门冬氨酸鸟氨酸原料药及制剂中的主要杂质，也是在门冬 氨酸鸟氨酸征求意见稿中提到需要研究与控制的杂质。门冬氨酸缩合 物的化学名：2-[(3-氨基-3-羧基丙酮基)氨基]丁二酸)，结构式如下所 示：

该杂质市场售价极高且难保证产品纯度，不利于日常生产检测使 用。为准确检测门冬氨酸鸟氨酸原料药及制剂中门冬氨酸缩合物杂质 的含量，需高纯度的门冬氨酸缩合物作为对照品。本发明工艺可以稳 定产出高纯度质量稳定的门冬氨酸缩合物，对于门冬氨酸鸟氨酸原料 药及制剂的生产过程及质量的控制具有很高的应用意义。

据目前检索到的文献中尚未发现该杂质的合成方法。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中存在的缺陷与不足，提供一种门 冬氨酸缩合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

(1)门冬氨酸与醇发生酯化反应，得到门冬氨酸二酯；

(2)Boc-L-天冬氨酸-1-苄酯与门冬氨酸二酯反应，得到缩合产 物；

(3)水解所述缩合产物，即得所述门冬氨酸缩合物。

其中，步骤(1)的具体操作为：向门冬氨酸中加入无水醇，于 -20℃～-10℃条件下，滴加氯化亚砜，滴加结束后，于室温下反应， 反应完全后浓缩反应液，得含所述门冬氨酸二酯的油状物。

所述醇为甲醇、乙醇中的一种或多种，优选为甲醇。

所述无水醇与门冬氨酸的体积质量比优选为(15-25)：1，进一 步优选为20:1(mL：g)。

所述门冬氨酸与氯化亚砜的摩尔比优选为1：(3.5～5)。

其中，步骤(2)的具体操作为：加入溶剂溶解所述Boc-L-天冬 氨酸-1-苄酯，并向其内加入1,1’-羰基二咪唑和所述门冬氨酸二酯或 含门冬氨酸二酯的油状物于45-55℃反应，反应完全后浓缩反应液， 即得含所述缩合产物的油固混合物。

所述溶剂为无水四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或多种，优 选为四氢呋喃。

所述Boc-L-天冬氨酸-1-苄酯与1,1’-羰基二咪唑的摩尔比优选为 1：(1-2)，进一步优选为1:1。

所述Boc-L-天冬氨酸-1-苄酯与所述门冬氨酸二酯的摩尔比优选 为1：(1～3)，进一步优选为1：(2～3)。

其中，步骤(3)的具体操作为：向所述缩合产物或含所述缩合 产物的油固混合物中加入酸液和有机溶剂，室温条件下进行水解反 应，反应完全后，调节反应液的pH值为7～8，分去有机溶剂层，浓 缩水层即得所述门冬氨酸缩合物。

所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯中的一种或多种，优选为乙 酸乙酯；

所述酸液为盐酸溶液。

本发明提供了一种优选的门冬氨酸缩合物的制备方法，其反应历 程为：

(1)酯化反应

(2)缩合反应

(3)水解反应

其具体的操作为：

(1)向门冬氨酸中加入无水甲醇，于-20℃～-10℃条件下，滴加 氯化亚砜，滴加结束后，于室温下反应，反应完全后浓缩反应液，得 含门冬氨酸二甲酯的油状物；

(2)加入四氢呋喃溶解Boc-L-天冬氨酸-1-苄酯，并向其内加入 1,1’-羰基二咪唑和含门冬氨酸二酯的油状物于45-55℃反应，反应完 全后浓缩反应液，即得含缩合产物的油固混合物；

(3)向含缩合产物的油固混合物中加入盐酸和乙酸乙酯，室温 条件下进行水解反应，反应完全后，调节反应液的pH值为7～8，分 去乙酸乙酯层，浓缩水层即得门冬氨酸缩合物。

本发明同时提供了采用柱层析对所述门冬氨酸缩合物进行提纯 的方法，所述提纯的具体操作为：以硅胶为固定相，以甲醇和二氯甲 烷混合液为洗脱液，收集使茚三酮显色的流出液，浓缩，将浓缩液加 入石油醚中，析出固体即为所述门冬氨酸缩合物。

所述洗脱液中甲醇和二氯甲烷的体积比优选为1:1。