[发明专利]一种分析/分离依折麦布(R,R,S)型的光学异构体的方法

说明书

技术领域

本发明属涉及一种高效液相色谱法，尤其是一种分析分离依折麦布及其光学异构 体的高效液相色谱法。

背景技术

依折麦布为胆固醇抑制吸收剂，适用于治疗原发性高胆固醇血症，纯合子家族性 高胆固醇血症(HoFH)和纯合子谷甾醇血症(或植物甾醇血症)，其分子式为C₂₄H₂₃F₂NO₄，化学 名为1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮 杂环丁烷)酮一水合物，结构式为

该分子中含有3个手性中心，存在多个光学异构体，对于依折麦布的光学异构体杂 质，在药物合成过程当中是需要进行质量控制的。含手性碳原子的光学异构体的分离一直 是手性药物合成和制剂过程中质量控制的难点，实现依折麦布及其光学异构体的分离在依 折麦布药物的合成和制剂过程的质量控制方面具有现实意义。本发明旨在介绍一种方法来 分析与分离依折麦布及其(R,R,S)型的光学异构体。经文献检索，未见(R,R,S)型的光学异 构体检测方法的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种分析分离依折麦布及其(R,R,S)型的光学异构体杂质 的高效液相色谱法，从而实现依折麦布与其(R,R,S)型的光学异构体杂质的分离测定。

发明人发现，以纤维素类手性柱，以正相混合溶剂为流动相，可以将依折麦布及其 (R,R,S)型的光学异构体进行有效分离，从而可以准确控制依折麦布的质量。本发明的方法 能简单、快速、准确地分析分离依折麦布及其(R,R,S)型的光学异构体杂质。

所述高效液相色谱法(简写为HPLC)分析/分离依折麦布及其(R,R,S)型的光学异 构体的方法，其特征在于，采用以纤维素类手性柱，以正相混合溶剂为流动相的正相色谱法 进行分离。

进一步地，所述纤维素类手性柱是大赛璐(Daicel)的AS-H纤维素类手性柱，柱长 250mm、内径4.6mm，填料粒径5μm；可以获得更好的分析分离效果。

进一步地，本发明的正相溶剂选用含有正己烷和异丙醇的混合溶剂。

本发明的方法中的流动相选用体积比例为60:40～95:5正己烷和异丙醇的混合溶 剂。进一步优选地，所述的含有正己烷和异丙醇的混合溶剂中，正己烷和异丙醇的体积比例 为75：25。

本发明所述方法中的一种实施方式，至少包括以下步骤：

(1)将含有依折麦布和/或其(R,R,S)型的光学异构体的样品加正相混合溶剂制成 溶液I；

(2)设置液相色谱仪的参数为：流动相流速为0.4～1.2mL/min，检测波长为243nm， 色谱柱柱温箱为20～40℃；

(3)取步骤(1)所得溶液I注入液相色谱仪，分析或分离出依折麦布及其(R,R,S)型 的光学异构体。

优选地，所述溶液I中，依折麦布及其(R,R,S)型的光学异构体的浓度为0.1g/L～ 1.5g/L。

优选地，所述步骤(2)中色谱柱柱温箱为为25℃。

优选地，步骤(3)中注入液相色谱仪的溶液I的量为2～50μL。

优选地，依折麦布的保留时间为20～45min；依折麦布(R,R,S)型的光学异构体的 保留时间为15～30min；依折麦布与依折麦布(R,R,S)型光学异构体的分离度≥1.5。

本发明所述的分析分离方法中的一种实施方式，可按照以下方法实现：

(1)取依折麦布样品适量，用异丙醇溶解样品，配制成每1mL含依折麦布0.5～ 1.5mg的样品溶液。

(2)设置流动相流速为0.4～1.2mL/min，检测波长为243nm，色谱柱柱温箱为20～ 40℃，色谱柱柱温的最佳温度为25℃。

(3)取(1)的样品溶液2～50μL注入液相色谱仪，完成依折麦布及其(R,R,S)型的光 学异构体的分析与分离。

其中：

色谱柱：AS-H(Daicel，250mm×4.6mm，5μm)纤维素手性色谱柱；

流动相：正己烷-异丙醇(正己烷：异丙醇体积比＝75:25)；

柱温：25℃；

检测波长：243nm；

流速：0.5mL/min；

进样体积：20μL。