[发明专利]含有钙受体活性化合物的皮肤外用制剂

说明书

本发明公开了一种含有钙受体活性化合物的皮肤外用制剂。本发明所制备的制剂避免了口服制剂的肝脏首过效应和胃肠不良反应的发生，本发明制剂中含有药物活性成分、高分子凝胶骨架、增粘剂、保湿剂及其他药学上可接受的赋形剂，该制剂不仅载药量大，无刺激过敏现象，而且本发明制备的制剂无析晶现象产生，稳定性更高，使用更安全、方便。

技术领域

本发明属于医药制剂领域，尤其涉及一种含有钙受体活性化合物的皮肤外用制剂。

背景技术

继发性甲状旁腺功能亢进症（SHPT）是慢性肾脏病（CKD）常见的并发症，慢性肾脏病导致患者矿物质和骨代谢异常，其严重性主要是导致心血管钙化，与透析患者的生存预后密切相关。活性维生素D类药物用于临床治疗继发性甲状旁腺功能亢进症常常伴发高血钙、高血磷而增加心血管钙化危险。多数药物治疗无效的继发性甲状旁腺功能亢进症患者只能接受甲状旁腺切除术的治疗。钙受体活性化合物的问世改变了继发性甲状旁腺功能亢进症患者的手术风险，使多数重症继发性甲状旁腺功能亢进症患者避免了手术风险。

钙受体活性化合物属于苯烷基胺类化合物，能模仿甚至增强细胞外钙离子对甲状旁腺细胞的作用。其中第一代钙受体活性化合物以NPS R-467和NPS R-568为代表，第二代以盐酸西那卡塞为代表，盐酸西那卡塞比第一代具有更高的生物活性。

盐酸西那卡塞是安进公司（它是NPS制药公司这个产品的许可受让人）的第一个小分子治疗药，同时也是自90年代初发现拟钙剂（calcimimetic）化合物以来第一个这类使甲状旁腺患者得益的药物，主要用于治疗继发性甲状旁腺功能亢进症。经过6个月1000多例接受血透治疗的慢性肾衰患者临床试验蒸馍能够，该药最主要的副作用为恶心呕吐。使用本药的患者恶心发生率31%，呕吐发生率27%，而使用安慰剂的患者其发生率分别为19%和15%。同时使用本药对肾衰患者的高血钙症也有明显作用。该药于2004年3月获FDA批准，通用名为cinacalcet，在美国以商品名Sensipar上市，是第一种被FDA批准的此类药物。

目前，市场上销售的产品均为盐酸西那卡塞的口服固体制剂，口服制剂服用方便，临床应用广泛，但是盐酸西那卡塞对胃肠具有严重的刺激作用，使患者常出现恶心呕吐的不良反应，同时服用该药物还会出现低血钙的副作用，这些严重的不良反应限制了盐酸西那卡塞的临床应用。在临床使用时医生常常通过使用低剂量的活性维生素D类药物或降低药物服用剂量的方法来控制低血钙症状的出现，但该药对胃肠道的不良反应目前还没有有效的治疗方法。

经皮给药可以有效避免肝脏和胃肠的首过效应，避免了药物对胃肠道的刺激作用。最常用的经皮给药制剂的剂型为贴剂，贴剂使用方便，制备工艺相对简便，但贴剂载药量小，透气性差，患者多数会出现过敏反应。随着制剂工艺的不断发展，凝胶膏剂越来越受到人们的关注，凝胶膏剂载药量大，其含水量高达40%-70%，透气性良好，长期使用不会出现过敏，患者的顺应性好，但由于其技术难度较大，迄今为止关于盐酸西安卡塞凝胶膏的相关信息还未有报道。

发明内容

本发明人员经过大量的试验研究，开发了一种稳定性高、安全、有效的钙受体活性化合物的皮肤外用制剂。本发明所制备的制剂不仅载药量大，无刺激过敏性，而且本发明的制剂无析晶现象出现，稳定性更高。凝胶膏剂由于其使用特殊的材料制备，常常会出现凝胶膏易于皮肤剥离的现象，本发明人员通过不懈的努力，克服了这一难点，在增加该凝胶膏剂粘性的基础上不改变其他性质，使其更方便患者使用，是凝胶膏剂与皮肤的粘附性增强，提高了患者的顺应性。

常用凝胶膏剂由于其载药量大，常出现析晶现象，同时由于药物经皮给药需通过皮肤角质层的屏障作用，使得用药之后仍有大量药物存在于贴膏中，造成原料药的极度浪费，也使得药物治疗效果大大降低，本发明人员经过大量的试验研究与探索，严格控制配方组成及制剂工艺，有效的控制了制剂析晶的产生，增强了药物的皮肤通过性，显著提高了药物的生物利用度，增强了药物的治疗效果。