[发明专利]用于治疗抑郁症的豆腐果苷类似物

说明书

技术领域

本发明涉及两种豆腐果苷类似物，具体为4-羟甲基苯-β-D-阿洛 吡喃糖苷和4-羧基苯-β-D-阿洛吡喃糖苷及其可药用盐、酯及其溶剂 化物，该化合物用于治疗和/或预防抑郁症疾病。

背景技术

抑郁是一种情感性精神障碍疾病，包括多种精神症状和躯体症 状，临床表现主要有心境低落、兴趣丧失、思维迟缓、自我评价过低 等，并可有自杀倾向，有12％-14％的自杀率。抑郁症目前已成为世界 第四大疾患，到2020年有可能成为仅次于心脏病的第二大疾病。抑 郁症正成为一个全球性的严重问题。

目前临床应用的抗抑郁药以选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs) 为主，主要有氟西汀(Fluoxetine)、舍曲林(Sertraline)、帕罗西汀 (Paroxetine)、西酞普兰(Citalopram)及氟伏沙明(Fluvoxamine)。SSRIs 的作用机制与传统的抗抑郁药不同，主要通过选择性抑制神经元突触 前膜5-HT泵对5-HT的再摄取，从而增加突触间隙5-HT的浓度，增 强5-HT系统功能，起到抗抑郁作用。SSRIs安全性高、不良反应少。

由于传统抗抑郁西药明显的副作用以及随着用药″回归自然″理 念的逐渐形成，药物开发者们更加重视从天然产物中提取、研制、开 发新型抗抑郁药。圣.约翰草(St.JohnWort)提取物为一种天然药物， 其主要活性成分为金丝桃素，其药理作用机制复杂，对中枢5-HT及 去甲肾上腺素均有作用。圣.约翰草提取物对轻中度抑郁确有良好疗 效，同时能改善失眠及焦虑。由于该药为天然药物，不良反应相当轻， 在欧洲及美国，该药作为非处方药，常用治疗剂量为900mg/d，3次 /d。

豆腐果苷(对苯甲醛基--β-D-阿洛吡喃糖苷)，又名神衰果素，系 从云南少数民族药用植物山龙眼科植物萝卜树(HeliciaessatiaHook) 的果实豆腐果中提取的单一有效化学成分，其化学结构与天麻素类 似，该化合物化学名称为对苯甲醛--β-D-阿洛吡喃糖苷，分子式： C₁₃H₁₆O₇，结构式如下：

豆腐果苷已成药临床使用20余年，具有镇静、安眠的作用，用 于缓解神经官能症引起的头疼、头昏及睡眠障碍，辅助治疗原发性头 疼。

近年来对豆腐果苷的深入开发发现其还有其他药效作用，其中专 利CN02155478，公开了豆腐果苷用于治疗抑郁症的用途。

发明内容

本发明提出两种豆腐果苷类似物：4-羟甲基苯-β-D-阿洛吡喃糖苷 (编号：H1)和4-羧基苯-β-D-阿洛吡喃糖苷(编号：H2)或其可药用 盐、酯或溶剂化物，在制备用于抑郁症治疗药物中的用途。

其结构式如下：

此两种化合物均为白色或近白色粉末状晶体，无味，溶于水、甲 醇、乙醇、二甲亚砜、DMF等。

此两种化合物结构与豆腐果苷类似，糖苷的糖基部分均为阿洛吡 喃糖，只是苷元上苯环取代基有所不同，一个为羟甲基，另一个为羧 基。

两种化合物均为通过豆腐果苷为起始原料自行合成所得，通过糖 基部分羟基的保护，苷元上的醛基还原或氧化和糖基部分保护基的脱 保护得到。

4-羟甲基苯-β-D-阿洛吡喃糖苷(H1)的合成反应如下：

具体合成方法如下：在250ml烧瓶中加入7.11g(25mmol)豆腐果 苷H，乙酸酐50ml，吡啶50ml，在冰水浴冷却下搅拌4小时，TLC 检测(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)反应完全。加入适量乙醇减压蒸去 大部分溶剂，氯仿萃取，有机相用1％盐酸洗至中性，再用饱和碳酸 氢钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂得稠状物质，趁 热用无水乙醚重结晶，得白色粉末11.06g，即为化合物a。

在装有6.21g化合物a的烧瓶中，加入35ml甲醇溶解，分批加 入硼氢化钠0.36g，2小时后TLC检测(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)反 应完全。将反应液倒入50ml5％盐酸中，氯仿萃取，有机相用饱和碳 酸氢钠溶液和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸干得4.77g化 合物b。