[发明专利]一种头孢菌素中间体GCLE的氯化工艺

说明书

技术领域

本发明涉及药物中间体的合成技术领域，具体涉及一种头孢菌素中间体GCLE的氯化工艺。

背景技术

GCLE，化学名称为7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯，是合成头孢菌素的重要中间体。通过GCLE可以合成几十种头孢产品，特别是第三代、四代头孢产品。且以GCLE为中间体生产头孢菌素，产品收率高、生产工艺简单、成本低，所以国内外都在大力开展GCLE的开发、生产及改进工作。

目前，生产GCLE的方法主要分为两大类：扩环前卤代法和扩环后卤代法，目前以扩环前卤代法使用最为广泛。该法以青霉素G钾盐为起始原料，依次经酯化、氧化、开环、转化、氯代和环合六步操作制备得到GCLE。其中，氯化反应是制约GCLE合成收率的关键所在，它的转化率直接影响其合成的GCLE收率。在氯化反应步骤中采用不同的氯化方法，如电解氯化法或化学氯化法，目前主要采用的是化学氯化法。授权公告号CN102344459B的中国专利公开了一种头孢中间体GCLE的制备方法，是将反应物4-苯磺酰基硫代-3-苯乙酰胺基-1-[1-(4-甲氧基苄氧基)羰基-2-甲基-2-丙烯基]氮杂环丁-2-酮用有机溶媒稀释后，加入有机碱作为缚酸-环合试剂，通入氯气进行氯代-环合一步反应得到GCLE。在氯化过程中可以选用不同的氯化溶媒如氯苯、1,2-烷氧基乙烷、二氧六环、四氢呋喃、二甲基亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷、甲基吡咯烷酮、醋酸乙酯、醋酸甲酯、水及其混合液等。尽管在该专利中已给出氯化工艺中所用的有机溶媒，但尚未就有机溶媒配比对氯化工艺的影响作出相关说明。

本厂在制备头孢菌素中间体GCLE的氯化工艺过程中，发现有机溶媒配比对GCLE的产品质量和收率有着极为重要的影响，于是我们对其进行细化分析，找出适当的工艺控制点。

发明内容

本发明要解决的是GCLE生产过程中的氯化工艺原料残留较多，收率较低的技术问题，提供一种头孢菌素中间体GCLE的氯化工艺，从而达到提高反应收率的目的。

本发明的技术方案为一种头孢菌素中间体GCLE的氯化工艺，包括将反应物氮杂丁酮亚磺酸中间体(1)用适当的有机溶媒稀释后，以氯气为氯化试剂，进行氯化反应，得到氯化产物(2)，其特征在于，所述有机溶媒采用二氧六环和甲苯混合溶媒，二氧六环与甲苯的体积比为65～90％：35～10％，具体反应式如(I)所示：

进一步，所述二氧六环与甲苯的体积比优选为75～88％：25～12％。

本发明的有益效果在于：本发明通过改变反应溶剂配比来提高原料转化率，促进反应进行，减少原料残留，从而达到提高反应收率的目的。

具体实施方式

在反应过程中，通过观察液相跟踪监测的结果，发现这两种溶剂配比不同时，反应转化率也相应改变。下面结合实施例对本发明的具体实施方式做出简要说明。

实施例一

本氯化反应的有机溶媒二氧六环和甲苯的原有体积比为65％：35％，反应结束后产物组成情况如表1所示：

表1二氧六环和甲苯的体积比为65％：35％时的反应产物液相追踪数据

实施例二

将氯化反应的有机溶媒二氧六环和甲苯体积比进行调整，反应结束后产物组成情况见表2：

表2采用不同体积比的二氧六环和甲苯的反应产物液相追踪数据

由实施例一可知，二氧六环和甲苯的体积比为65％：35％时，氯化转化率均较低，基本上不超过85％，且反应产物中存在着较高的开磺物残留量。

当二氧六环和甲苯的体积比大于88％：12％时，在0～2℃反应温度下，二氧六环和甲苯混合溶媒易产生固态现象，不利于反应，故二氧六环和甲苯的体积比应小于88％：12％。

由实施例二所提供的数据可以看出，随着二氧六环和甲苯的体积比的增大，氯化转化率逐渐增大，多氯杂质量、开磺物残留量逐渐降低，当二氧六环和甲苯的体积比大于85％：15％并小于88％：12％时，氯化转化率可达90％以上，说明在此有机溶媒配比范围内，氯化反应更充分。

实施例三

将氯化反应的有机溶媒二氧六环和甲苯的体积比调整为86％：14％，反应结束后产物组成情况如表3所示：

表3二氧六环和甲苯的体积比为86％：14％时的反应产物液相追踪数据