[发明专利]适合于工业化的西地那非中间体硝基化合成工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的合成方法，尤其是涉及一种操作简便、适合大规模生产的西地那非中间体1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酸的合成工艺。

背景技术

西地那非是一种5型磷酸二酯酶(PDE-5)的选择性抑制剂，而PDE-5是对cGMP专属的一种磷酸二酯酶亚型,是高效治疗男性勃起功能障碍（ED）的药物。西地那非的化学名为1-甲基-3-正丙基-5-[2-乙氧基-5-（4-甲基哌嗪-1-磺酰基）苯基]-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,2-d]吡啶-7-酮枸橼酸盐，结构式如图1。

西地那非最主要的合成路线以4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺（1）和2-乙氧基苯甲酰氯或2-乙氧基苯甲酰酸为起始原料，经缩合反应、嘧啶酮环合反应氯磺酰胺化与甲基哌嗪缩合得到。合成路线如图2。

如上所述，中间体4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺（1）是最主要的合成路线是通过2-戊酮和草酸二乙酯经环化反应、水解反应、硝化反应、酰胺化反应、还原反应后得到。合成路线如图3。

如上所述，中间体1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酸（3）也是一种重要的中间体，其合成方法如图4。

徐宝峰等报道了1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酸直接加重量为1.6倍的浓硝酸和2.8倍的浓硫酸，先60℃反应10h，后升温到90~100℃反应2h，之后用水洗涤三次后，用三氯甲烷萃取3~4次母液合并，得产率84%。此过程反应时间较长，大大浪费了资源，并且此反应是放热反应，反应产生的水被浓硫酸吸收并放出大量的热在大规模生产过程中不容易控制温度。（化学研究与应用，2002,14（5），605~607）

徐宝财等报道了1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酸分批加在重量为底物1.4倍的硝酸和2.1倍的浓硫酸中，升温到85℃，搅拌5h，加入10%的冰盐水中，静置、分层、抽滤，饱和食盐水洗涤，的收率85%。此反应中，温度在85℃反应，在大规模种生产中，温度不易控制，容易发生意外。（精细化工，2003,20（2）:119-122.）。

熊振湖等报道了1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酸在重量为底物1.6倍的发烟硝酸和重量为底物1.6倍的发烟硫酸混合加热到60℃后分批加入，60℃反应12h，反应液倾倒100g冰中，产率为61.5%。此过程，反应时间长，收率低，不适（天津城市建设学院学报，2002，8（1），5~8）。

发明内容

本发明的目的在于克服上述不足，提供一种操作简便，能量浪费少、高产率，且适用于大规模生产的合成工艺。

为了达到上述技术目的，本发明采用以下技术方案：

一种操作简便、适合大规模生产的西地那非中间体1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酸的合成工艺，其中，1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸作为底物溶解于浓硫酸中，加入混酸，于60℃~75℃反应4.5~8h，后将其倒入适量冰水中搅拌、析出；所述混酸可以是硝酸与浓硫酸、发烟硝酸与浓硫酸、硝酸与发烟硫酸、发烟硝酸与发烟硫酸的任意一种；所述浓硫酸的重量为底物的3~8倍，所述混酸的重量为底物的0.5~6倍，所述冰水的重量为底物的10~30倍。其反应过程如图4所示。

化合物1首先充分溶解于浓硫酸中，在这个过程中能够去除底物里的水分，避免反应过程中温度迅速上升；此反应是放热反应，反应过程中产生的水被浓硫酸吸收时放出大量的热，但是，此反应过程中，温度较低时反应时间长且反应不容易完全，反应过高又不易控制，为了解决这个问题，我们采用把配制的混酸缓慢滴进反应液中，这样就可以避免反应过程中温度骤增。此过程的混酸是发烟硝酸与浓硫酸，反应性好，浓硫酸可以回收反复利用。反应体系中，所述温度控制在60℃~75℃时，反应容易进行；所述浓硫酸的重量为底物的3~8倍时，具有很好的反应效果；所述混酸的重量为底物的0.5~6倍时，反应迅速；所述冰水的重量为底物的10~30倍时，析出方便，且产率较高。

上述硝基化反应工艺，其中，浓硫酸的重量为底物的4~6倍较佳。

上述硝基化反应工艺，其中，混酸的重量为底物的0.5~3倍较佳。

上述硝基化反应工艺，其中，冰水的重量为底物的20~30倍较佳。

上述硝基化反应工艺，其中，反应温度为65~70℃时较佳。

上述酰胺化反应工艺，其中，反应时间为4.5~5h时较佳。

本发明相比现有技术具有以下优点：