[发明专利]一类具有镇痛作用的钠离子通道1.7抑制剂

说明书

本发明公开了多氧取代环己烯类化合物在制备预防或治疗疼痛的药物中的应用，所述多氧取代环己烯类化合物为式(I)所示的化合物，其中，在式(I)中R₁，R₂，R₃，R₄，R₅各自独立为H、n为1‑5的整数，R为氢、卤素、甲基、甲氧基或硝基。将含有本发明提供的多氧取代环己烯类化合物的药物用于预防或治疗疼痛时能够获得良好的预防或治疗疼痛的效果。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地，涉及多氧取代环己烯类化合物在制备预防或治疗疼痛的药物中的应用。

背景技术

疼痛主要分为急性疼痛和慢性疼痛，急性疼痛包括炎性疼痛和伤害性疼痛等，慢性疼痛包括神经性疼痛、肌原性疼痛和纤维肌疼痛等。由于在大量病例中疼痛严重影响了患者的生活质量，因此，由疼痛造成的社会损失是不可估量的。

目前，用于轻度疼痛的治疗药物主要为作用于神经末梢的阿司匹林、对乙酰氨基酚等非甾体类抗炎药；用于中度或重度疼痛的治疗药物主要为作用于中枢神经系统的类阿片类镇痛药，如吗啡等。但是，当使用非甾体类抗炎药用于疼痛治疗时，除了具有镇痛效果不充分的缺点以外，其对消化系统等的副作用也是问题。当使用类阿片类镇痛药时，容易出现恶心、呕吐、便秘、依赖性等副作用。另外，这些含有吗啡的镇痛剂虽然对急性疼痛具有效果，但是对神经性疼痛往往显示不出充分的效果。因此，开发一种具有良好镇痛效果，特别适用于神经性疼痛，同时副作用少的新型药物具有十分重大的意义。

电压门控钠离子通道(Nav)与神经系统活动密切相关。目前，已经报道了九种Nav亚型，这些亚型分别具有不同的表达分布和生理作用。从药理学的角度，根据对河豚毒素敏感性的不同，电压门控钠离子通道通常可分为河豚毒素敏感型(TTX-S)和河豚毒素不敏感型(TTX-R)两大类，其中，Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3、Nav1.4、Nav1.6和Nav1.7均属于TTX-S型；Nav1.5、Nav1.8和Nav1.9属于TTX-R型。

Nav1.7主要表达在背根神经节、肠肌层神经元以及交感神经节神经元，特别是大部分为伤害性感受器的小直径背根神经元，其特征为产生快速失活的TTX-S钠电流、慢复活和慢关闭状态失活，与神经元兴奋的阈值高低相关。近年来，许多研究表明Nav1.7与炎性疼痛和神经性疼痛均密切相关。一方面，在大鼠后爪注射角叉菜胶后，Nav1.7mRNA在神经元中的表达上调，提示Nav1.7与神经元兴奋性增高和炎性疼痛有关。在伤害性感受器上敲除Nav1.7基因还被报道可缓解福尔马林、辣椒素、弗氏完全佐剂或神经生长因子等引起的炎性痛。上述内容有力地证实了Nav1.7在炎性疼痛过程中发挥着重要作用。另一方面，Nav1.7缺失鼠在出生后很快死亡，在伤害性感受器上敲除Nav1.7基因，可减弱慢性坐骨神经压迫性损伤模型的冷痛敏感。在感觉神经元上敲除Nav1.7基因，在慢性坐骨神经压迫性损伤模型大鼠上发现失去冷痛与机械痛。在交感神经与感觉神经元敲除Nav1.7基因，慢性坐骨神经压迫性损伤模型与脊神经切断手术中发现冷痛与机械痛均失去。上述内容表明，Nav1.7在神经性疼痛过程中也发挥着重要的作用。因此，寻找Nav1.7离子通道高度选择性抑制剂是近年来镇痛药物研发的热点。

发明内容

本发明的目的是为了克服上述缺陷，提供了多氧取代环己烯类化合物在制备预防或治疗疼痛的药物中的应用。

为了实现上述目的，本发明提供了多氧取代环己烯类化合物在制备预防或治疗疼痛的药物中的应用，其特征在于，所述多氧取代环己烯类化合物为式(I)所示的化合物，

其中，R₁，R₂，R₃，R₄，R₅各自独立为n为1-5的整数，R为氢、卤素、甲基、甲氧基或硝基。