[发明专利]一种抗脑癌的藻蓝蛋白-葡聚糖-虫草素胶束及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种抗脑癌的藻蓝蛋白‑葡聚糖‑虫草素胶束及其制备方法和应用。所述藻蓝蛋白‑葡聚糖‑虫草素胶束是先采用美拉德反应的方法将藻蓝蛋白接枝到葡聚糖上，形成藻蓝蛋白‑葡聚糖复合物；再通过自组装的机理，将虫草素包裹到藻蓝蛋白里面，自组装形成胶束制备得到。本发明提供的上述藻蓝蛋白‑葡聚糖‑虫草素胶束能够穿过血脑屏障到达肿瘤处，对脑癌细胞具有显著的抑制作用，而且药物能够缓慢释放，在血液中的留存作用时间较长，使其最终能在肿瘤组织处被动积累。另外，制备该胶束的材料均来源于天然有效成分，合成过程没有加入任何有机溶剂，具有良好的生物相容性和生物可降解性，在脑癌的治疗应用方面具有很大的潜力和前景。

技术领域

本发明属于医药材料技术领域。更具体地，涉及一种能够抑制脑癌细胞生长的藻蓝蛋白-葡聚糖-虫草素胶束及其制备方法和应用。

背景技术

脑肿瘤即颅内肿瘤，是指原发性和转移性肿瘤的异质群体，中枢神经系统是危及生命的疾病，其特点是存活率极低。全球原发行脑肿瘤的年发病率是大约为24000例，是一种种类繁多的且通常会使患者治后不愈，留下后遗症。脑肿瘤的转移是另一个重要的类中枢神经系统疾病，主要从系统性癌症肺癌、乳腺癌和皮肤癌转移至脑部。转移性脑部肿瘤发病率较高，在美国年发病率约为100000～170000例。

目前，恶性脑肿瘤治疗方法包括手术切除、放疗、和化疗及复合疗法，这些方法可以极大的延长患者的生存时间。此外，大脑解剖和成像技术的进步也为脑肿瘤的早期检测、诊断测试、手术计划以及术后评估起了至关重要的作用。但是，尽管在脑肿瘤的诊断和治疗方法上已经付出了极大的努力，但是脑肿瘤的治愈仍然是神经肿瘤的一大挑战，其主要原因有：（1）大脑结构的复杂性；（2）脑肿瘤的多样化和侵入性；（3）无法辨别肿瘤边缘和肿瘤扩散的性；（4）药物治疗上的经验积累不足；（5）化疗产生耐药性。不同于其他组织，脑部组织由血脑屏障（Blood-Brain Barrier，BBB）保护，血脑屏障可以阻止内生的有害物质和外来物质随血液流入，但同时这也成为脑肿瘤治疗的主要限制因素。研究表明，只有血液中小分子的亲脂性物质，电中性分子以及一些分子量在400～600的营养素可以被动扩散到脑部。因此，要想脑癌提高药物的治疗的疗效，就必须要使药物有效通过血脑屏障到达患处。

另外，国内外有文献报道，藻蓝蛋白对肿瘤细胞具有直接的杀伤与抑制作用。Schwartz等首先发现藻蓝蛋白对癌细胞有抑制作用，预示着藻蓝蛋白有抗肿瘤潜力；Nishanth等研究了其抗肝癌活性；Subhashin等研究了其对白血病的治疗作用。但是，尚未证明其对脑癌的作用如何，而且藻蓝蛋白分子量较大，很难与细胞直接作用，限制了其在抗癌中的应用。同时，虫草素是一种腺苷类物质，是蛹虫草的主要生物活性成分，具有药理特性。相比普通化学抗癌药物，虫草素作为一种天然中草药成分，对正常机体的毒副作用小，同时具有抗肿瘤、抗癌细胞转移、免疫调节、抗氧化等作用 。Chen等已经证明虫草素对大鼠神经胶质瘤细胞系的杀伤作用。虽然虫草素已经被证实对脑癌细胞有抑制作用，但Lu发现虫草素在体内24 h就完全代谢，这也成为虫草素直接应用于脑肿瘤治疗的最大限制因素。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有脑肿瘤治疗技术和药物的不足，提供一种新型的脑癌治疗药物材料，本发明通过美拉德反应将葡聚糖接枝到藻蓝蛋白上形成复合物，再应用自组装机理将虫草素包裹在里面形成胶束，成功的合成了分散性好、尺寸较小的藻蓝蛋白胶束；该胶束能够穿过血脑屏障到达肿瘤处，对脑癌细胞具有抑制作用，而且药物能够缓慢释放，在血液中的留存作用时间较长，使其最终能在肿瘤组织处被动积累，有很大的潜力应用于脑癌的治疗。

本发明的目的是提供一种能够抑制脑癌细胞生长的藻蓝蛋白-葡聚糖-虫草素胶束。

本发明另一目的是提供上述藻蓝蛋白-葡聚糖-虫草素胶束的制备方法。

本发明的再一目的是提供上述藻蓝蛋白-葡聚糖-虫草素胶束的应用。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：