[发明专利]一种纳呋拉啡的精制方法

说明书

本发明公开了一种纳呋拉啡的精制方法，具体步骤如下：将纳呋拉啡粗品溶于良溶剂中，然后加入反溶剂，搅拌2～4小时，析出固体，过滤，经后处理即得纳呋拉啡精制品；其中，粗品与良溶剂、反溶剂的质量体积比为1g：5～8mL：20～40mL，所述良溶剂为二氯甲烷、氯仿或1,2‑二氯乙烷，反溶剂为乙酸乙酯。本发明采用反溶剂法实现纳呋拉啡的析晶精制，是将纳呋拉啡溶于其良溶剂卤代烃，如二氯甲烷、氯仿以及1,2‑二氯乙烷，然后加入反溶剂乙酸乙酯进行析晶，精制效果好、产品收率高，操作简单，特别适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种精制方法，具体涉及一种纳呋拉啡的精制方法。属于医药技术领域。

背景技术

慢性肾功能衰竭，又称慢性肾功能不全，分四期：肾功能代偿期、氮质血症期、肾功能衰竭(尿毒症早期)、肾功能衰竭终末期(尿毒症晚期)。慢性肾小球肾炎、糖尿病肾病、高血压、动脉粥样硬化等均可引起慢性肾衰。目前资料表明糖尿病肾病是成人慢性肾功能衰竭病因中最重要的单一因素。在美国每年进入血液透析的患者中，约50％为糖尿病肾病。随着尿毒症患者存活时间的延长，皮肤瘙痒的发生率增加，顽固的瘙痒严重困扰着不少患者。据统计，顽固性皮肤瘙痒症在未接受透析的慢性肾功能不全患者的发生率约为25％～59.3％，在维持血液透析尿毒症患者的发生率约60％～90％，其中血液透析约37％～90％，腹膜透析约25％～70％。

目前，有关瘙痒的发生主要有两种学说：免疫炎症假说和阿片类物质假说。免疫炎症假说：该假说认为，尿毒症瘙痒是一种系统性炎症反应，而非局部皮肤疾病。有研究发现，紫外线B(UVB)、沙利度胺和他克莫司，均有改善瘙痒症状的作用。有瘙痒症状的透析患者，其免疫系统中的CXC趋化性细胞因子受体3(CXCR3)与C-干扰素的表达均明显高于无瘙痒症状的患者。此外，这些患者血清中的C反应蛋白、IL-6等炎性标记物也较无瘙痒症状的患者有所增加，表明尿毒症瘙痒的发生其本质就是一种炎症反应。阿片类物质假说：该假说认为，尿毒症瘙痒与机体皮肤细胞和淋巴细胞的阿片类μ-受体过度表达有关，这是内源性阿片系统的紊乱引起的。CKD患者血清中β-内啡肽/强啡肽比值的升高可导致μ-受体的过度激活，同时伴随k-受体的下调。k-受体激动剂纳呋拉啡和μ-受体拮抗剂纳曲酮可改善血透患者的瘙痒症状，也进一步证实了内源性阿片系统在瘙痒发生中的作用。

临床应用证明纳呋拉啡耐受性良好，常见不良反应为中枢神经系统(失眠、瞌睡、眩晕和头疼)和胃肠道系统(便秘、恶心和呕吐)，所有的不良反应为暂时的，停药后可恢复。血液学或生命征象/心电图无显著改变。无成瘾性和戒断症状。纳呋拉啡可显著减少身体对吗啡的依赖度。

盐酸纳呋拉啡，化学名：(2E)-N-[(5R,6R)-17-(环丙基甲基)-4,5-环氧-3,14-二羟基吗啡喃-6-基]-3-(3-呋喃基)-N-甲基-丙烯酰胺盐酸盐，其化学结构式如下：

目前制备其碱基纳呋拉啡的精制方法主要有以下三种：

1、以乙酸乙酯精制

向粗品中先加入630mL乙酸乙酯(相当于反应物的30倍)溶解，然后蒸除150mL乙酸乙酯，进行析晶，以81％的收率得到产品。该方法是以乙酸乙酯直接精制，所需溶剂量较大，用反应物30倍以上的溶剂才可以溶解粗品，并且精制效果不明显，纯度较差。

2、乙酸乙酯甲醇重结晶

将粗品以乙酸乙酯：甲醇＝2：1进行精制，以91％的收率得到产品。该方法一次精制收率较高，但是部分杂质去除效果不明显，需要两次或多次精制，如此提高了纯度，却也大大降低了收率。

3、过柱纯化

粗品过硅胶柱以二氯甲烷：甲醇＝20：1纯化，收率在55％左右。以过柱的方法对本产品进行纯化，虽然纯度较好，但收率低(50％左右)，周期长，成本高，不适合工业化生产。

发明内容