[发明专利]一种他克莫司胶囊

说明书

一种他克莫司胶囊剂，将他克莫司、羟丙基倍他环糊精、脱氧胆酸溶解在无水乙醇中，然后将此溶液在药学上可接受的辅料上制粒，干燥，充填胶囊而成。与现有技术相比，本发明制备工艺简单，药物分散均匀，生产过程顺利，药物溶出迅速。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种他克莫司胶囊。

背景技术

他克莫司(Tacrolimus)又名FK506，是1984年首次由日本藤泽药品工业研究所从链霉菌属(streptomyces tsukubaensis)中分离出的发酵产物，其化学结构属23元大环内酯类抗生素。为一种强力的新型免疫抑制剂，主要通过抑制白介素-2的释放，全面抑制T淋巴细胞的作用，较环孢素强100倍。他克莫司于1993年6月7日首次在日本批准上市，商品名为Prograf，随后相继在英国、美国、德国等几十个国家上市，用于肝、肾、和骨髓移植的急性抗排斥治疗，开发剂型有胶囊剂、注射剂和软膏剂。

根据BCS系统分类判断原则，他克莫司属于低溶解性、高渗透性的BCSII类化合物。他克莫司在水中的溶解度为0.01mg/mL左右。因此如何通过制剂技术提高化合物溶解性以满足溶出度及稳定性要求，从而保证该产品有效地发挥其治疗作用，最终达到与原研制剂相一致的品质，具有十分重要的意义和价值。

专利CN1919186A公开了他克莫司口服制剂，其制备方法为将他克莫司与表面活性剂一个或两个混合使他克莫司完全浸润，加入乙醇使他克莫司溶解得澄明溶液，加入脱氧胆酸迅速搅拌均匀，得澄明溶液后加入交联脱氧胆酸混合均匀得成品，该专利在处方及制备工艺中引入表面活性剂及较高浓度的乙醇，大量表面活性剂给人体带来大量的毒副作用，因而寻求一种无毒的方法来增加他克莫司的溶出度，提高他克莫司的方法迫在眉睫。

专利CN1859909A公开了一种含有他克莫司的固体分散体，其公开了将他克莫司(FK-506)其溶解或分散于亲水性或水可混溶性媒介物以形成环境温度时的固态分散体或固溶体的药物组合物具有改良的生物利用度。但其使用的可溶性媒介物用量较大且均为低熔点辅料，胶囊充填中容易粘，在实际生产中难控制装量。

专利CN104771380A公开了一种他克莫司胶囊，所述胶囊含有他克莫司、聚乙二醇、共脱氧胆酸以及药学上可接受的辅料，将聚乙二醇、共脱氧胆酸加热熔融，然后加入他克莫司，搅拌使溶解，然后将此熔融液在药学上可接受的辅料上制粒，充填胶囊而成。该发明将他克莫司加入聚乙二醇、共脱氧胆酸熔融液中，由于药液较为粘稠，很难保证分散均匀，因此容易造成含量均匀度数值偏高，并且由于聚乙二醇熔点低，胶囊充填过程容易粘冲。

发明内容

鉴于现有技术的不足，发明人拟提供一种快速溶出、分散均匀、不添加表面活性剂的他克莫司胶囊制剂。

发明人首先考虑到由于他克莫司原料为晶型结构，制备固体分散体的目的就是将其变为无定形。现有技术拘泥于制备他克莫司固体分散体，而如果通过制剂技术将他克莫司制备成无定形，则达到同样效果，且不存在固体分散体的老化现象。

发明人尝试将他克莫司溶解在乙醇中，将此溶液作为粘合剂，在辅料上制粒，得到了同样快速溶出的他克莫司胶囊，但是他克莫司的乙醇溶液粘性较小，制备的颗粒流动性差，装量差异大；在此基础上，发明人在上述溶液中加入多种粘合剂，虽然可以制备成较好的颗粒，但在贮存过程中，药物溶出明显变慢，可能是高能量的无定形药物慢慢转变成晶态药物导致。

意外的，发明人考虑到是否可以联合采用环糊精包合技术，在上述溶液中加入羟丙基倍他环糊精，通过简单的制粒、干燥制备无定形的他克莫司包合物，并且利用羟丙基倍他环糊精溶解在乙醇中具有一定粘度，将其作为粘合剂使用，得到的颗粒流动性良好。但是，包合物在长时间放置中，也会出现他克莫司结晶析出的问题，导致药物溶出变慢。

进一步的，发明人考虑到如果在包合物制备过程中，加入一种材料，以抑制结晶析出，可能会有效果，经过大量实验，发明人选用脱氧胆酸作为载体，不但抑制药物结晶，而且可以提高溶出度。