[发明专利]一种二氟泼尼酯眼用乳剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含二氟泼尼酯的眼用乳剂及其制备方 法。

背景技术

二氟泼尼酯也称二氟孕甾丁酯或地氟孕甾丁酯，其属于肾上腺皮质激素类药物， 是泼尼松龙的二氟衍生物，具有较强的抗炎镇痛作用，许多种刺激因子引发的炎症反应会 延缓伤口愈合，皮质激素类药物能减少与炎症相关的水肿、纤维素沉积、毛细血管膨胀、白 细胞迁移、毛细血管增生、成纤维细胞增生、胶原蛋白沉积以及疤痕形成等。目前对眼用局 部的作用机制尚不确切，一般认为是通过抑制磷酸酯酶A₂而发挥抗炎作用。抑制磷酸酯酶A₂可以抑制炎症因子的生物前体花生四烯酸的释放，从而减少炎症因子(如前列腺素、白细胞 介素)的生物合成。该药起初为皮肤用药，作为为局部使用的眼科专科用药能快速有效地穿 过角膜上皮。然后快速地去乙酰化转化为一种活性代谢物二氟泼尼松丁酸盐，是强活性的 皮质类固醇受体激动剂。

二氟泼尼酯眼用乳剂商品名为Durezol，是由SirionTherapeutics公司研究开发， 于2008年6月23日通过优先审批程序获得FDA批准。该药可用于治疗眼科手术后出现的炎症 和疼痛。该药的主要成分为二氟泼尼酯，其中采用山梨酸作为防腐剂。山梨酸在pH4.5时抗 细菌活性最强，当pH超过6时无活性。其次，山梨酸容易被氧化，如果山梨酸溶液保存于聚丙 烯、聚氯乙烯或聚乙烯容器中而不加入抗氧剂，山梨酸会很快降解，失去防腐效果。

因此，有必要选择新的防腐剂。目前常用的眼用制剂防腐剂按化学结构主要分为 季铵盐类、汞剂、醇类、羧酸类、酚类和乙二胺四乙酸盐类等，其中苯扎氯铵(BAC)是最常用 的季铵盐类广谱杀菌剂，但早在1941年，Swan就证实，0.04％的BAC会造成角膜上皮的点状 炎症，0.1％的BAC会导致角膜水肿和上皮细胞的脱落。近来又发现较低浓度的BAC (0.0001％)就会引起细胞生长阻滞和死亡。中国专利申请CN98109772.3公开含有醋丁二氟 龙、油、水和一种乳化剂的液体组合物，其中防腐剂选择季铵盐，阳离子化合物，P-羟基苯甲 酸酯，醇化合物，脱氢乙酸钠，乙基汞硫代乙杨酸钠，山梨酸等。中国专利CN201080002750公 开具有二氟泼尼酯的黄斑水肿治疗用滴眼剂，采用季铵盐，山梨酸等作为抑菌剂。中国专利 申请CN201110392102.9公开一种含二氟泼尼酯乳剂，采用季胺盐，阳离子化合物，尼泊金 酯，醇化合物，过氧乙酸钠、硫柳汞钠、山梨酸做防腐剂。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种使用新型防腐剂的二氟泼尼酯眼用乳剂 及其制备方法。

为了解决上述问题，本发明提供下述技术方案：

一种二氟泼尼酯眼用乳剂，包含二氟泼尼酯，油，乳化剂，防腐剂，其中，所述的防 腐剂含有聚季铵盐-1(polyquaternium-1，PQ-1)，聚季铵盐-1的用量为0.0005～0.01％w/ v。

所述防腐剂进一步优选为聚季铵盐-1和依地酸二钠的组合，聚季铵盐用量为 0.0005～0.005％w/v，依地酸二钠用量为0.005～0.05％w/v。

所述二氟泼尼酯眼用乳剂中，二氟泼尼酯用量为0.01～0.1％w/v，油用量为1～ 10％w/v，乳化剂用量为1～10％w/v。

其中，所述油选自精制大豆油、花生油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、蓖麻油、 鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双 酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月硅酸甘油酯或其组合。

所述乳化剂为非离子表面活性剂，选自聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯脱水山梨 糖醇—油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇—月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇—棕榈酸酯、聚 氧乙烯脱水山梨糖醇—硬脂酸酯或其组合。

所述的二氟泼尼酯眼用乳剂中含有缓冲剂，缓冲剂选自醋酸盐如醋酸钠等，磷酸 盐如磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾等，6-氨基己酸，氨基酸盐，硼酸及 其盐，柠檬酸及其盐中或其组合。

所述的二氟泼尼酯眼用乳剂中含有等渗剂，等渗剂选自氯化钠、甘油、葡萄糖、甘 露糖醇、山梨糖醇等。

所述的二氟泼尼酯眼用乳剂中含有pH调节剂，选自盐酸、磷酸、醋酸、硫酸、氢氧化 钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氨水或其组合。

本发明提供一种二氟泼尼酯眼用乳剂的制备方法，包括以下步骤：