[发明专利]抗丙肝病毒药物索氟布韦中间体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及抗丙肝病毒药物索氟布韦中间体及其制备方法。

背景技术

索氟布韦是吉利德法莫赛特有限责任公司开发的新一代抗病毒药物，2013年12月6日正式批准Sofosbuvir用于治疗慢性丙型肝炎病毒感染，是首个用于治疗丙肝病毒的一些亚型感染而无需同时使用干扰素的品种。目前，CN101437524B报道化合物10合成方法，从中间体10合成索氟布韦的方法见CN102858790A，具体如路线1所示。

路线1

该反应存在反应路线长，化合物10制备存在反应不彻底，反应选择性低等问题，导致整条路线生产成本和原料成本较高。

发明内容

为了解决现有问题存在的反应路线长，避开化合物10制备存在的技术瓶颈的现有技术问题，从而低成本产业化实现索氟布韦的制备，本发明发明人通过下面的技术方案实现（路线2）：

路线2

本发明的整体构思是在惰性气体保护下，以化合物I为起始物料，经拔氢试剂活化后与化合物II在溶剂中反应制备得到中间体化合III，化合物III进一步氧化脱氢制备得索氟布韦，R为离去基团。

起始物料化合物II中R为前体优选自五氟苯酚，2,4-二氯苯氧化合物，2-氯代-4-硝基苯氧化物，2-硝基苯氧化物，4-硝基苯氧化物，2，4-二硝基苯氧化物的化合物。

化合物I的合成路线如下（路线3）：

路线3

具体合成方法详见实施例。

为了更好的理解本发明，以下将通过具体的实例进行详细的阐述，应该说明的是，以下实例并非是对本发明范围的限制，显然，本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本发明的范围。

实例1化合物V的制备）

1000mL反应瓶中加入化合物IV188g，丙烯酸甲酯90g，N，N-二甲基甲酰胺600ml加热至75℃反应2小时，降温至50℃，缓慢滴加纯化水200mL，缓慢滴加异丙醇100mL后析出晶体，过滤，滤饼真空干燥5小时后得200g白色固体化合物V，收率83%，纯度98.6%，H-NMR(MeOD400MHz)：δ1.64(3H，s)，3.49-3.54(1H，dd)，3.58-3.63(1H，dd)，3.75-3.90(2H，dd)，4.05-4.09(1H，dd)，4.33(1H，d)，5.90(1H，s)，6.05(1H，d)，7.76（1H，d）。

实例2（化合物I的制备）

1000mL反应瓶中加入化合物V121g，氟化钾30g，N，N-二甲基甲酰胺240mL，甲苯100mL，苯并-18-冠-6-醚1g，共沸带水后，回流反应5小时，停止反应，降温至室温，缓慢滴加甲叔醚200mL，析出针状结晶，冷却至5-10℃，过滤，45℃真空干燥5小时得白色固体110g，收率84%，纯度98%。H-NMR(DMSO-d₆)：δ11.44(brs，1H)，5.97(d，1H)，3.84-3.77(m，3H)，3.75-3.90(dd，2H)，3.63-3.60(m，1H)，3.20-3.32（m，2H），2.40-2.58（m，2H）1.23(d，3H)。

实例3（化合物III的制备，R=五氟苯氧基）

氮气保护下，250mL反应瓶中加入I5.0g，无水四氢呋喃75mL，降温至-5℃，滴加1.7N的氯化叔丁基镁24mL，30分钟加毕，升温至升温20℃反应20分钟后，降温至5℃，滴加50mL无水四氢呋喃溶解的IIa，30分钟加毕，维持温度5℃反应18小时后，取样中控，原料I无剩余，降温至-5℃后滴加25mL2mol/L的HCl盐酸溶液，滴加毕升温至23℃搅拌30分钟分液，有机相1NHCl盐酸2×10mL洗涤，去离子水10mL洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至无馏分，加入水控制温度5-10℃搅拌析晶5小时，过滤，滤饼水洗，50℃真空干燥得化合物III7g，收率69%，1H-NMR(CDCl₃)δ8.63(brs，1H)，7.30(m,2H)，7.26-7.18(m，3H)，6.18(brd，1H)，5.02(m，1H)，4.53(m，2H)，4.11(d，1H)，3.97(m，3H)，3.77(brs，1H)，3.30(t，2H)，2.43(t，2H)1.39(d，3H)，1.37(d，3H)，1.24(d，6H)。