[发明专利]异苯并呋喃酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

说明书

本发明涉及异苯并呋喃酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示异苯并呋喃酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为治疗剂，特别是作为肾外髓质分泌钾通道(ROMK)抑制剂的用途和其在制备治疗和/或预防高血压和心力衰竭的药物中的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

技术领域

本发明涉及一类异苯并呋喃酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为治疗剂特别是作为特别是作为肾外髓质分泌钾通道(ROMK)抑制剂的用途和其在制备治疗和/或预防由过量的盐和水滞留造成的失调症，包括高血压和心力衰竭的药物中的用途。

背景技术

加强肾脏的盐重吸收功能，会引发高血压风险。相反，抑制肾脏的重吸收功能，可以促进尿液的排泄，起到利尿降压的功效。常见的利尿剂有噻嗪类利尿药，作为美国一线降压药，主要作用于Na⁺-Cl^-转运载体；Loop利尿剂对肾功能受损患者更为有效，主要通过Na⁺-K⁺-2Cl^-转运蛋白发挥作用。但这两种利尿剂均会引起低血钾症(症状：虚弱、疲劳、肌肉痉挛、便秘和心律问题如心律不齐)，增加心血管疾病的发病率和致死率的风险。

肾外髓质分泌钾通道(renal outer medullary potassium channel,ROMK)也称内向性整流型钾离子通道1.1(inward-rectifying potassium channels 1.1,Kir1.1)。ROMK离子通道可以通过肾脏髓袢升支粗段(TAL)的顶端膜电导，与Na+-K+-2Cl-共转运蛋白NKCC2(负责NaCl转运)协同作用，调节Na+的重吸收。研究发现，ROMK与肾脏的分泌通道有直接的关联，敲除ROMK基因，小鼠TAL和CCD的35-pS离子通道和TAL其它K⁺离子通道缺失。巴特综合症(Batter syndrome)，即球旁细胞增生症，是一种常染色体隐性遗传性疾病，表现为肾脏大量盐流失，低血钾症，血压较低。巴特综合症主要由ROMK或Na⁺-K⁺-2Cl^-共转运蛋白的突变引起的，不同的是由ROMK突变引起的巴特综合症的低血钾症较Na⁺-K⁺-2Cl^-共转运蛋白突变引发的巴特综合症有极大的缓和。综上，抑制ROMK的功能，可以在不引起低血钾症的情况下，有效抑制Na⁺-K⁺-2Cl^-转运蛋白的盐重吸收功能，促进尿液的排泄，起到利尿降压的功效。

尽管目前已公开了一系列的ROMK抑制剂的化合物，其中包括WO2010129379、WO2012058134和WO2012058116等专利申请，但仍需开发提高hERG选择性的化合物。本发明设计具有通式(I)所示的结构的化合物，增加了极性基团，在保持ROMK抑制活性的基础上，降低了ClogP，提升了hERG选择性，增加了安全性，同时增加了药代吸收效果。

发明内容

本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐：

其中：

A环为单环杂芳基，优选为含两个N原子的5元至6元单环杂芳基；

R¹选自环烷基、杂环基、单环芳基和单环杂芳基；所述的环烷基、杂环基、单环芳基和单环杂芳基任选进一步被选自烷基、卤素、羟基、氰基、氧代基、硝基和烷氧基中的一个或多个取代基所取代；